沉默的杀手！前列腺癌坑苦万千男性研究现状究竟如何

　　如果说，最危险的杀手，就是在暗影中发出致命一击，那么，前列腺癌，就是这样一名沉默的杀手。

　　得了前列腺癌，一开始通常没有什么感觉，被确诊时，往往已进入晚期。令人担忧的是，近些年，全球前列腺癌发病率呈快速递增态势。据美国癌症协会估计，2017年，美国有超过16万人被诊断出罹患前列腺癌，居美国男性癌症首位。而最新发布的《全球癌症负担报告》同样显示，在中国，前列腺癌已跻身发病最多、死亡率最高的癌症榜单前十之列。

　　当生命遭遇前列腺癌，人类如何才能打赢？或许，我们可以从前列腺癌基金会（PCF）得到某些启示。自1993年成立以来，PCF致力于支持前列腺癌相关研究，2004年之后，几乎每一种被美国FDA批准的前列腺癌药物，都与PCF有着千丝万缕的联系。

　　前列腺癌筛查的“是”与“非”

　　说到前列腺癌，一个绕不开的话题便是：要不要做前列腺癌筛查？有支持者认为，早诊早治可以降低死亡率，所以应该普及前列腺癌筛查。反对者则认为，筛查并没有给患者带来很大的获益，反而诱发了焦虑，增加了尿失禁、勃起障碍等危害，造成医疗资源的巨大浪费。

　　前列腺癌筛查是个复杂的个体化问题，并不存在所谓的通用筛查标准，每位男性都应该与医生沟通，看看自己是否适合进行前列腺癌筛查。对于年龄在55—69岁之间，有正常风险的男性而言，在充分考虑了筛查潜在的好处和危害后，可自主决定是否进行常规的前列腺特异性抗原（PSA）筛查。

　　对于具有致命性乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌家族史的男性，Simons博士表示年龄可放低至40岁。“40%的前列腺癌可归因于家族遗传基因。如果你已经被诊断出患有前列腺癌，和你的家人谈谈风险、预防和筛查是很重要的。如果一位男性的父亲或兄弟已经被诊断出前列腺癌，那么他本人罹患这种癌症的风险也会比较高。”

　　众所周知，70岁以上的老年男性死于其他疾病的风险较高，因此，对于这部分人群是否应该接受前列腺癌筛查，一直以来众说纷纭。对此，Simons博士给出的意见是，“总体上，我们支持美国预防医学工作组（USPSTF）所发布的前列腺癌筛查指南，该指南不推荐70岁以上男性进行前列腺癌筛查，当然，我们也认为这个建议可能并不适合所有70岁以上的男性，需要综合考虑个人的健康状况等因素。”

　　双星闪耀——PARP与PSMA

　　前列腺癌的滋生蔓延之势，使其将魔爪也伸向了年轻人和更多健康人群，这也让不少医药公司积极投身于相关疗法的开发中。

　　从目前来看，开发前列腺癌药物有两个热门靶点：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）。

　　首先来看看PARP抑制剂。PARP抑制剂是利用“合成致死”原理，通过抑制癌细胞的DNA损伤修复机制，在杀伤癌细胞的同时，避免对健康细胞产生影响。目前已经有4款PARP抑制剂获批上市。奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza），尼拉帕利（ niraparib，英文商品名Zejula）和rucaparib（英文商品名Rubraca），talaparib（英文商品名Talzenna）都已经在临床试验中用于治疗前列腺癌。

　　奥拉帕利已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。FDA的优先审评是基于它在临床3期PROfound试验中的表现（已在2019年ESMO大会上公布）。试验结果显示，在BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与常用疗法相比，奥拉帕利使疾病进展或死亡的风险显着降低了66%。该试验还表明，在同源重组修复（HRR）信号通路出现突变的mCRPC患者（携带BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11种HRR通路基因突变的患者）中，奥拉帕利与活性对照相比，可使疾病进展或死亡的风险降低51%。

　　前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种存在于前列腺癌细胞表面的蛋白，也是一个非常受关注的细胞表面药物靶点。Simons博士表示，PCF正在支持靶向PSMA的众多前列腺癌新疗法的研究，包括放射性核素疗法（将放射性同位素靶向递送到肿瘤附近）和CAR-T细胞（一种个体化免疫疗法）疗法。此外，PSMA也是PET成像示踪剂的一个很好的靶点，比起现有成像方法，PSMA-PET成像已被证明对全身前列腺癌病灶的检测要灵敏得多。PCF预计，到2020年，PSMA-PET成像可能会获得FDA批准。

　　就前列腺癌而言，及早发现非常重要。尽管手术和放疗仍然是局部前列腺癌的标准治疗方法，但是其他试验性治疗方法最近已经出现，且对于某些患者来说，以后有可能成为更合理的选择。免疫疗法是一种非常有希望的治疗前列腺癌的疗法，有可能引领从治疗到治愈的范式转变；但对局灶疗法（focal therapy，只靶向前列腺中产生癌症的部分组织）应持谨慎态度，因为复发的风险可能会比较高。

　　挑战依旧，未来可期

　　发现、开发前列腺癌新疗法充满了挑战性。一个非常大的挑战便是参与临床试验的晚期前列腺癌患者不足，目前还不到5%。另一个挑战则是，仍然需要更好地了解如何阻止前列腺癌细胞的进化，由于这种进化，它们会对有前景的新疗法产生耐药性。

　　为了让FDA批准一种新的治疗方法，首先必须在临床试验中证明这种治疗方法可以延长患者的生命或者改善生活质量。“总生存期”（OS）是衡量一种治疗对生命长度之影响的金标准，也是衡量一种新治疗方法疗效的标尺。然而，以局部前列腺癌为例，达到OS终点可能需要10-15年的时间——对于医药公司来说，这个过程实在太漫长了，令人望而却步。在过去的10年里，这一现实使得早期侵袭性前列腺癌的治疗所取得的进展相当有限。

　　PCF已于2012年支持建立了一个名为前列腺癌中间临床终点（ICECaP）的工作组。这是由丹娜-法伯癌症研究所的Christopher Sweeney博士领导的一项国际合作倡议，旨在承担这样一项艰巨的任务，即确定一种能够准确预测OS，同时可在疾病发展过程中更早获得的中间临床终点。

　　尽管困难不少，但对于前列腺癌治疗的未来，无论是在哪个阶段被诊断出患有前列腺癌，其预后都令人鼓舞。最新的进展使前列腺癌患者的寿命更长，生活质量更高——事实上，如果通过常规体检和微创血液检查及早发现，几乎百分之百是可以治疗的。

　　“同样重要的是，在前列腺癌上的研究发现，已运用于其他多种癌症，如乳腺癌、骨髓瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、小儿神经母细胞瘤、膀胱癌和甲状腺癌。由于PCF专注于精准医学，因此我们正在根据癌症的基因组改变而不是其起源的器官来资助针对癌症的研究，并且已证明对转移性前列腺癌有用的疗法对其他70多种癌症亦有效。在过去的20年里，PCF的不懈努力有效地提高了公众对这种疾病的认识，使美国前列腺癌的死亡率降低了50％以上。”

　　协作是成功的基石

　　正所谓“千里马”还需“伯乐”慧眼来识。PCF创新的医学研究资助方式，为很多科研人员及团队提供了全方位支持。“通过将资源直接输送给世界顶尖的科学家，PCF能够抛开繁文缛节，加速科学突破，并为患者提供新的治疗手段。PCF为各种类型的项目提供资金，这些项目的重点、范围和持续时间各不相同：“PCF挑战奖”（PCF Challenge Awards）为研究晚期前列腺癌未竟关键需求的科学家团队提供资助；“PCF青年研究员奖”（PCF Young Investigator Awards）为早期职业科学家和研究人员启动研究项目；此外，PCF的研究人员可以在全球范围内实时地交换信息并共享科学数据。”

　　自1993年以来，PCF已在20多个国家招募了5000多名一流医学科学家，许多与前列腺癌相关的重要发现都来自PCF的资助或协作，它同样是前列腺癌最新研究性临床试验信息的重要来源。令人欣喜的是，在各界的共同努力下，目前获批用于治疗前列腺癌的药物的种类已经大大增加——从近30年只批准6种药物到现在9年批准了9种药物（包括FDA批准的8种）。这些药物实实在在地延长了患者的生命，而不是简单地缓解他们的症状。截至2019年初， FDA已经批准了20余种治疗前列腺癌的药物，还有更多药物正在研发中。

　　那么，开发前列腺癌新药的最佳策略是什么？答案是协作。癌症能否治愈不取决于单个研究人员的成败，无论这个人有多么伟大，成就的取得应该是全球研究人员共同努力的成果。

　　“PCF希望能够更好地利用团队的力量。我们的研究奖项旨在解决前列腺癌生物学和治疗中的主要问题，方法是创建由不同个体组成的协作团队，避免他们‘闭门造车’，实现数据共享。我们已经采取了一种策略，即把资金用于更有效的团队科学，通过协作迅速地把研究从实验室推向临床。”