郑州大学研究者们为前列腺癌的临床治疗提供新的策略

　　研究提出将铁死亡诱导剂与TrkA抑制剂联用协同发挥抗肿瘤作用，可能为前列腺癌的临床治疗提供新的策略。

　　前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，其致死率在男性肿瘤中排名第二。近年来，随着年龄的增长和饮食习惯的改变，前列腺癌的发病率迅速增加。雄激素剥夺疗法(ADT)已成为晚期前列腺癌患者的标准治疗方法。然而，PCa细胞逐渐对ADT治疗不敏感，最终发展为去势抵抗性PCa (CRPC)，目前对CRPC的放疗或药物治疗无效且无特异性。因此，探索新的潜在治疗靶点对于前列腺癌的治疗显得尤为重要。

　　近日，来自郑州大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“TrkA promotes MDM2-mediated AGPS ubiquitination and degradation to trigger prostate cancer progression”的文章，该研究提出将铁死亡诱导剂与TrkA抑制剂联用协同发挥抗肿瘤作用，可能为前列腺癌的临床治疗提供新的策略。

　　作为一种新的坏死方式，铁死亡在肿瘤进展和治疗中发挥着越来越多的作用，然而，其在前列腺癌中发展的具体机制尚不清楚。

　　研究者使用无标签质谱法筛选和鉴定铁死亡诱导物ml210处理后的候选蛋白。采用免疫组化方法比较前列腺癌组织与正常组织中AGPS蛋白的表达情况。采用共免疫沉淀法和GST下拉法在体内和体外鉴定AGPS与MDM2的直接结合。CCK8实验和集落形成实验显示AGPS在前列腺癌体外发展中的关键作用。为了验证AGPS在体内前列腺癌进展中的关键作用，研究者们建立了异种移植模型。

　　与郑州大学第一附属医院数据集的正常组织相比，前列腺癌组织中AGPS蛋白表达下调。与AGPS高表达的患者相比，低表达与较差的患者总生存率相关。此外，AGPS可通过调节过氧化物酶体的功能促进铁死亡，从而降低前列腺癌细胞的存活率。此外，研究表明AGPS可以通过蛋白酶体途径被E3连接酶mdm2泛素化和降解。同时，激酶TrkA通过磷酸化AGPS的Y451位点，促进AGPS与MDM2的结合。实验证实，激酶TrkA抑制剂 -larorectinib可以增加前列腺癌细胞对铁上调的易感，从而在体外和体内很大程度上抑制前列腺癌的增殖。

　　MDM2和TrkA抑制剂对AGPS蛋白降解的双重调控机制的假设模型

　　综上所述，AGPS是MDM2的一种新的底物。它们的相互作用可能受到TrkA及其抑制剂larorectinib的调控。larorectinib可增强PCa细胞对ML210的敏感性，larorectinib与ML210联合应用对PCa具有较好的抗肿瘤作用。该研究对于探索前列腺癌新的临床治疗方式具有重要意义。