Cell发文！谨慎，代糖类甜味剂也升血糖！

在过去的 4 年中，儿童和成人的超重、肥胖和高血糖症的全球患病率显著增加，这些疾病与 2 型糖尿病和心血管疾病相关，对健康构成了相当大的威胁。由于糖的消耗与体重增加密切相关，因此对抗肥胖和高血糖最常见的饮食策略之一，是用非营养性甜味剂 (non-nutritive sweeteners, NNS) 替代饮食中的糖，它们不含卡路里，不会引起餐后血糖反应，因此被认为是惰性的。然而，动物研究表明它们可能会影响微生物组和下游的血糖反应。

2022年8月19日，以色列魏茨曼科学研究院的Eran Elinav和Eran Segal教授团队合作在Cell杂志在线发表题为“Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance”的研究论文。该研究在随机对照试验中因果评估了非营养性甜味剂对人类及其微生物组的影响。研究证明，三氯蔗糖和糖精补充剂都会损害严格不使用非营养性甜味剂的健康志愿者的血糖反应，而这种效果在未补充非营养性甜味剂的对照组中没有观察到。四种不同的非营养性甜味剂在功能上改变了微生物组。

重要的是，通过将人类微生物群广泛粪便移植到无菌小鼠中，证明了非营养性甜味剂改变的微生物群与非非营养性甜味剂消耗受体小鼠发生的葡萄糖耐受不良之间存在因果关系和个体化联系。总的来说，人类非营养性甜味剂的消耗可能会引起个体特异性、微生物组依赖性的血糖变化，因此需要对临床意义进行未来评估。

非营养性甜味剂 (NNS) 通常融入人类饮食，并被认为不会影响血糖，是惰性的。因此，使用非营养性甜味剂代替糖来对抗肥胖和高血糖是最常见的饮食策略之一，常见的NNS如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸- K 和甜叶菊。这种策略非常受欢迎，在2009年至2011年的一项调查中显示，美国25.1%的儿童和41.4%的成年人报告称食用了NNS。在一项多国研究中，超过50%的儿童报告了NNS的消费，而对含糖产品实施标签的国家观察到伴随着大量NNS产品的消费。

尽管如此，但这种策略的效果仍然不确定。虽然一些随机对照试验 (RCT) 报告补充NNS的受试者的代谢标志物有所改善，但其RC报告显示NNS既无害也无利，也不支持这种方法的预期益处。此外，一些队列研究和RCT报告结果相反地表明，NNS 在某些情况下甚至可能导致肥胖和糖尿病大流行。

由于许多将 NNS 与对人类健康的负面影响相关联的研究都是观察性的，因此由于反向因果关系（即 NNS 是否会导致体重增加和高血糖，或者患有这些疾病的个体是否消耗 NNS），通常很难解释他们的发现。RCT之间结果和方法的异质性进一步使解释复杂化。在缺乏强有力的因果关系证据和明确的机制证明“代谢惰性”物质如何影响人体新陈代谢的情况下，临床医生和成人营养师仍然广泛认可NNS的消费，尽管更加谨慎最近建议儿童使用这种方法。

该研究评估了NNS对人类代谢健康和微生物组影响的RCT结果。该试验采用了四个 NNS 干预组：阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖和甜叶菊。所有 NNS 均以含有葡萄糖作为填充剂的市售小袋形式给药（2小袋/每天3次），分别对应于每种可接受的每日摄入量 (ADI) 的 8%、20%、34% 和 75%分别补充了 NNS。为了控制葡萄糖载体的潜在混杂效应，研究者为第五组的参与者补充了等量的葡萄糖（5 g/天）。第六组没有接受任何补充（no supplement control，NSC）（图1）。

该研究包括三个阶段：对代谢、代谢组学和微生物参数进行7天的基线测量；随后14天进行各种营养干预，之后停止补充；再对参与者进行7天的随访。为了确定 NNS 对血糖控制的影响，参与者在整个 29 天的试验期间都佩戴了连续血糖监测仪 (CGM)，并在预定的日子进行了葡萄糖耐量测试。在第 0 天、第 14 天和第 28 天进行人体测量学和血液测试。在预定时间点收集粪便和口腔中的微生物组样本（图1）。

图1. 确定 NNS 对血糖控制和微生物组影响的随机对照试验（图源自Cell ）

NNS 和控制对葡萄糖耐量的影响如图2。为了考虑每个单独的葡萄糖耐量试验 (GTT)，研究使用两个线性混合效应模型 (LMM) 来评估 NNS 消耗随时间的影响。与葡萄糖载体（分别为 p = 0.042 和 0.004）和 NSC（p = 0.018 和 0.001；与对照组相比，糖精和三氯蔗糖在暴露期间（模型 A）显著提高了血糖反应。阿斯巴甜和甜叶菊在两种模型中均未显示出显著效果。总之，这些研究结果表明，短期摄入低于 ADI 剂量的三氯蔗糖和糖精会影响健康个体的血糖反应。

图2. 糖精和三氯蔗糖对人体的血糖反应产生不利影响（图源自Cell ）

值得注意的是，所有四种测试的 NNS（糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜叶菊）都显著且明显地改变了人类肠道和口腔微生物组，正如这些化学多样性化合物所预期的那样。在两个对照组中没有观察到这样的效果。三氯蔗糖、糖精和甜叶菊代谢物存在于补充 NNS 的动物的粪便中和人类，这表明这些NNS与肠道微生物组的直接相互作用是完全合理的。NNS 可能通过间接的、宿主介导的效应改变微生物组，这种对微生物组的影响与升高的血糖反应有因果关系。

文章概要（图源自Cell ）

总的来说，该研究表明通常食用的非营养性甜味剂在人体中可能不像以前设想的那样在生理上是惰性的，它们的一些影响是通过对人类微生物组的不同配置的影响间接介导的。值得注意的是，这些结果不应被解释为要求食用糖，因为这与心脏代谢疾病和其他不良健康影响密切相关。该研究揭示了非营养性甜味剂消耗对人类宿主和微生物组的分子机制和临床后果可能有助于优化膳食建议，以预防和治疗高血糖症及其代谢后果。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00919-9