Hepatology！何睿团队发现肝内胆管癌的潜在治疗新靶点

　　肝内胆管癌 (ICC) 是胆管癌的亚型，是第二常见的肝癌，在过去的几十年中，其发病率在全球范围内不断增加，亚洲的患病率更高。癌症相关成纤维细胞 (CAF) 通过招募骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 来促进肿瘤生长。5-脂氧合酶 (5-LO) 在骨髓细胞中高度表达，对合成白三烯 B4 (LTB4) 至关重要，后者通过作用于其受体 2 型白三烯 B4 受体 (BLT2) 参与肿瘤进展。

　　2021年8月13日，复旦大学何睿团队在Hepatology（IF=17.43） 在线发表题为“CAFs shape myeloid-derived suppressor cells to promote stemness of intrahepatic cholangiocarcinoma via 5-lipoxygenase”的研究论文，该研究揭示了CAF 可能促进 MDSC 的干细胞增强能力，从而为 ICC 攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议 5-LO/LTB4-BLT2 轴作为靶向癌症干细胞的有希望的 ICC 化学抗性治疗靶点。

　　肝内胆管癌 (ICC) 是胆管癌的亚型，是第二常见的肝癌，在过去的几十年中，其发病率在全球范围内不断增加，亚洲的患病率更高。ICC 通常无症状，具有高度侵袭性和化疗难治性，导致高死亡率。以 α-SMA+ 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 富集为特征的显著促纤维增生基质的存在是 ICC 的标志性组织学特征，这通常与排除 T 细胞浸润但大量骨髓细胞浸润有关。

　　癌症干性被广泛接受为肿瘤侵袭性背后的驱动力。越来越多的证据支持由肿瘤微环境 (TME) 提供的外在信号，特别是来自病理激活的基质细胞的各种分泌介质，对于塑造癌症干性至关重要。因此，阐明如何为癌症干细胞优化创建支持性微环境的机制可能有助于解释 ICC 的高侵袭性并确定新的治疗靶点。

　　据报道，癌细胞诱导局部成纤维细胞转化为 CAF，后者又会分泌各种细胞因子来促进癌症干性和肿瘤相关淋巴管生成。然而，作为 ICC 微环境的主要基质成分，CAF 是否可以塑造 TME 以促进 ICC 干性，在很大程度上尚不清楚。据报道，肿瘤浸润骨髓源性抑制细胞 (MDSC)中增加的花生四烯酸 (AA) 代谢通过下游 PEG2 影响其免疫抑制功能。值得注意的是，早期的研究表明，AA 代谢下游白三烯合成的关键酶 5-脂氧合酶 (5-LO) 介导中性粒细胞在鼠乳腺癌模型中促进高转移细胞肺定植的能力。然而，关于调节 TME 内 MDSCs 干性促进功能的因素知之甚少。

　　该研究RNA 测序分析显示，与来自 ICC 患者的血液 MDSC 相比，癌症 MDSC 中丰富的代谢途径但减少了炎症途径。 ICC 患者来源的 CAF 的共注射促进了原位 ICC 模型中的癌症干性，该模型因 MDSC 耗竭而减弱。来自 CAF 培养的 MDSC 的条件培养基 (CM) 显著促进了 ICC 细胞中的肿瘤球形成效率和干性标记基因表达。 CAF-CM 刺激增加了 MDSCs 中 5-LO 的表达和活性，而 5-LO 抑制剂在体外和体内损害了 MDSCs 的干细胞增强能力。此外，主要由 CAF 表达的 IL-6 和 IL-33 介导了 MDSC 中过度活化的 5-LO 代谢。该研究将 LTB4-BLT2 轴确定为 5-LO 促进癌症干性的关键下游代谢物信号传导。最后，BLT2 阻断增强了 ICC 患者衍生异种移植 (PDX) 模型的化疗功效。

　　总之，该研究揭示了CAF 可能促进 MDSC 的干细胞增强能力，从而为 ICC 攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议 5-LO/LTB4-BLT2 轴作为靶向癌症干细胞的有希望的 ICC 化学抗性治疗靶点。

　　参考消息：

　　https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32099