古老的黑死病至今仍影响人的免疫系统！基因有阴暗面？

传染病是推动人类进化最强大的选择压力之一，包括历史上有记录以来的一次最大死亡事件——第二次瘟疫大流行的爆发，通常称为黑死病，其由鼠疫耶尔森菌引起。这场瘟疫对非洲-亚欧大陆甚至产生了毁灭性的影响，造成多达30-50%的人口死亡，尽管已经过去几个世纪，但其影响似乎至今仍然在蔓延。

黑死病在人类遗传学上留下了持久的印记，改变了塑造我们免疫系统的频率，对于现在的人类来说或许不是一件好事。

为了确定可能在黑死病期间保护人类免于感染及死亡的基因，来自麦克迈斯特大学、芝加哥大学、巴斯德研究所的研究人员对来自黑死病出现之前、黑死病发展期间、黑死病发生之后两个不同欧洲人群的206个古代DNA提取物的免疫相关基因进行了遗传变异的特征。通过一系列研究，他们发现保护性变体与如今自身免疫性疾病易感性增加有关的等位基因重叠，为黑死病在塑造如今的疾病易感性方面所起的作用提供了经验性证据。相关研究成果以“Evolution of immune genes is associated with the Black Death”为题，发表在Nature上。

图1 研究成果（图源：[1]）

这项进行了长达七年的研究获取了从伦敦、丹麦出土的三组不同骨骼遗骸中提取的DNA，包括黑死病受害者、黑死病发生之前死亡的人、瘟疫发生后10到100年死亡的人，最终研究人员筛选出516个DNA样本。为了检测可能对鼠疫杆菌具有保护作用或易感性的等位基因，研究人员在候选区域（免疫基因和GWAS基因座）内搜索了在黑死病发生前后DNA样本之间等位基因频率出现极大变化的变体。相对于一组非免疫基因座，高分化位点的免疫基因座强烈富集，暗示了免疫基因的正向选择。

最终研究人员锁定了四个基因，这些基因会在病原体入侵人类免疫系统时提供保护，并且发现这些基因中有的等位基因具有保护性有的则使人易感。研究人员所确定的最强关联是rs2549794和ERAP2表达之间的关联，其中保护性等位基因与ERAP2的表达增加5倍有关。最终通过实验发现，ERAP2与限制鼠疫杆菌感染的能力之间存在关联性，表明ERAP2与鼠疫菌感染的反应有关，进而支持了黑死病期间ERAP2等位基因频率的变化可能是鼠疫菌诱导的自然选择所致这一观点。

如果一个人携带两个保护性ERAP2等位基因，则其在黑死病发生期间存活下来的可能性将增加40%-50%。因为拥有两份ERAP2基因拷贝的人，其免疫系统能产生更多功能性蛋白质，进而拥有强于拥有一份ERAP2基因的人的识别感染的能力。

但凡事皆有双面性，研究人员发现，鼠疫菌对ERAP2的选择可能会影响对其他病原体或疾病的免疫反应。选择有利的ERAP2变体是如今克罗恩病的风险因素，同时，拥有rs11571319遗传变体的基因CTLA4与类风湿性关节炎、红斑狼疮的风险增加有关。

综上，通过对黑死病受害者和幸存者数百年前的DNA进行分析，确定了帮助人们在瘟疫中幸存下来的关键基因差异。而这些差异继续塑造了今天的人类免疫系统，曾经保护人类免于黑死病的基因如今与更易换上克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关。

以上研究分析了黑死病发生期间对基因产生了一定影响，而这影响至今仍有所体现，说明基因的选择性进化具有双面性。

无独有偶，一项发表在Nature Reviews Genetics上，题为“The transition to modernity and chronic disease: mismatch and natural selection”的研究表明，现代化带来了一个完全有别于过去的环境，与以往环境具有更高适配性的基因，在现代生活中未必也是如此，甚至可能会使人更易患病，比如阿尔茨海默症、癌症以及心血管疾病。

图2 研究成果（图源：[2]）

在现代化进程中，人类进化的能力与快速变化的环境之间出现了不匹配，对人类健康产生了很大影响。由拮抗多效性（指的是能同时具有有利和不利影响的基因）介导的先前进化的遗传效应现在可能占非传染性疾病负担的很大部分，目前这些疾病造成了世界上超过63%的死亡。

威廉姆斯提出，衰老是由许多基因的综合作用引起的，这些基因具有多效性，也就是说其在年轻时带来好处但在年长时会付出代价。已经有几项研究提供了直接及间接证据，表明与老年疾病风险增加相关的基因与青少年存活率、生育能力及繁殖成功率增加有关。

比如，携带BRCA1和BRCA2突变的女性生育能力更强，但BRCA1和BRCA2基因的种系突变却占卵巢癌的1-13%和女性乳腺癌的1-5%；肿瘤抑制蛋白p53在协调细胞对DNA损伤的反应和维持基因组稳定性方面发挥关键作用，多态性p53 Pro等位基因与寿命延长有关，但它也与胚泡植入失败和不孕症的发生率增加有关；APOE基因ε4等位基因保护婴儿的认知发育，且与女性更高的生育能力有关，但同时也与晚年患阿尔茨海默病和动脉粥样硬化的风险增加有关；处于阳性选择下的心血管疾病风险等位基因与终生繁殖成功率的增加有关。

这些研究提供了迄今为止最有力的证据，即具有拮抗多效性的基因由于赋予生育及生存益处而受到自然选择，但如今却增加了非传染性疾病的风险。

研究作者之一Alexandre Courtiol表示：“基因是有罪的，但等待自然选择来让后代适应现代化的环境是效率很低的，对慢性病增加的更合理回应就是将社会环境及生活方式变成更适合我们的。”

未来，需要更大型的研究，以便在一系列营养、文化和地理环境中直接测量当代人群共同特征的遗传变异和选择强度，进一步了解导致非传染性疾病负担的拮抗多效性效应，为疾病原因、潜在疗法和新疗法可能产生的副作用提供新线索。