“科学突破奖”华人得主最新Nature解决先天免疫的长期谜团

　　德州大学西南医学中心的生物化学家陈志坚博士（Zhijian James Chen）刚刚获得了被称为“科学界奥斯卡”的科学突破奖（Breakthrough Prize），这一奖项是目前全球奖金最高的科学奖，因此，又被称为豪华版诺贝尔奖。他荣获的是“生命科学突破奖”，获奖理由为通过发现DNA传感酶cGAS，揭示了DNA如何从细胞内部触发免疫和自身免疫反应。

　　在11月28日的Nature杂志上，陈志坚博士研究组发表了一项重要成果，回答了先天免疫领域的一个长期问题。

　　一直以来，科学家们都想知道一种称为NLRP3的蛋白质如何能够促进炎症，应对各种看似无关的刺激。

　　为此，陈志坚博士分析了一种涉及NLRP3蛋白的免疫系统途径，这种途径不同于他之前研究的免疫途径，前者有助于细胞组装成炎症体（inflammasome，生物通注）的多蛋白复合物。为了应对包括从毒素到胆固醇晶体等过多的有害物质，炎症体会启动炎症细胞死亡的途径，这也被称为pyroptosis，即希腊语中的pyro火山。炎症体还会增加机体产生的免疫系统物质，如白细胞介素，这些有助于机体的免疫反应。

　　此外，NLRP3蛋白也是一组称为cryopyrin蛋白相关周期性综合征（CAPS）的自身炎症性疾病发生炎症的基础，这种疾病包括家族性寒冷性荨麻疹（FCAS），痛风和一种与阿尔茨海默病相关的脑细胞炎症。

　　“这个领域一个长期存在的问题是NLRP3如何被许多不同的药激活，这些药物似乎没有任何化学或结构相似性，”陈博士说，“这些发现为开发针对治疗炎症性疾病的NLRP3途径的治疗方法提供了新的途径。”

　　陈博士和他的博士后陈珏琪博士（Jueqi Chen，音译）通过结合生化，成像和遗传方法，在细胞内发现了一种以前未知的结构变化。

　　他们发现，不同的刺激都会导致一种称为反面高尔基体管网状结构（trans-Golgi network ，TGN，生物通注）的细胞器分裂成巨大的囊泡或液体囊。这些囊泡含有特殊的脂质成分（PI4P），可与NLRP3的特定区域结合，它们的结合会触发一系列导致炎性体激活的事件。

　　“NLRP3炎症小体的独特之处在于它可以通过大量刺激激发，”陈博士说，“这项研究发现，NLRP3炎症体不是直接识别有害物质，而是检测由一系列引起细胞损伤的不同化合物导致的一种结构变化。事实上，NLRP3的激活让人联想到植物的‘'guard model’，这种模型是通过检测已被改变的宿主目标，即所谓的病原体诱导来对抗各种威胁。”

　　“通过拆解反面高尔基体管网状结构，NLRP3间接的感知了各种病原体和危险分子，”他补充说。