礼来tirzepatide头对头III期研究成功降糖减重更优

　　3月4日，礼来宣布其开展的一项为期40周的 SURPASS-2研究的顶线结果证明了全部3个剂量的tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽1mg。

　　SURPASS-2试验是礼来大型III期SURPASS项目中迄今为止规模最大的一个，在全球范围内招募了1879例每日单独服用二甲双胍≥1500mg不能较好控制血糖的成人2型糖尿病患者（基线HbA1c水平8.28，基线体重93.7kg），按照1：1：1：1随机分组，在二甲双胍基础上给予每周1次tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格鲁肽1mg，研究的主要终点是tirzepatide 10mg，15mg治疗组患者第40周的HbA1c水平较基线的改善程度不劣于司美格鲁肽。关键次要终点包括：1）tirzepatide 5mg组的降糖效果非劣效；2）HbA1c水平和体重较基线改善更明显以及tirzepatide 3个剂量组HbA1c＜7的患者比例更高；3）tirzepatide 10mg，15mg治疗组患者HbA1c＜5.7的患者比例更高。

　　按疗效估量的结果显示，3个剂量tirzepatide治疗组在降低血糖和减轻体重方面的效果均好于司美格鲁肽，并且HbA1c＜7的患者比例均高于司美格鲁肽（10mg和15mg剂量组具有统计学显着性差异，5mg组同样具有统计学显着性差异）。

　　如果从治疗方案估量的具体数据来看，Tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格鲁肽1mg组HbA1c水平较基线分别降低2.01%，2.24%，2.30%，1.86%；体重分别降低7.6kg，9.3kg，11.2kg，5.7kg；HbA1c＜7的患者比例分别为82.0%，85.6%，86.2%，79.0%；HbA1c＜5.7的患者比例分别为27.1%，39.8%，45.7%，18.9%；

　　安全性方面，SURPASS-2试验报道的数据与之前研究以及GLP-1R激动剂的情况一致。Tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格鲁肽1mg最常见的不良事件均为胃肠道相关不良事件，包括恶心（17.4%，19.2%，22.1%，17.9%）、腹泻（13.2%，16.4%，13.8%，11.5%）、呕吐（5.7%，8.5%，9.8%，8.3%），因不良事件终止治疗的患者比例分别为51.%，7.7%，7.9%和3.8%。低血糖（＜54mg/dL）的发生率分别为0.6%，0.2%，1.7%和0.4%。

　　Tirzepatide是一种新型的每周1次的GLP-1R和GIPR双重激动剂，是将两种肠促胰岛素的作用整合到了一个分子中 。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）是一种可能补充GLP-1受体激动剂作用的激素。临床前研究表明，GIP可通过降低食物摄入和增加耗能来减轻体重，与GLP-1受体激动剂结合，可能对患者血糖和体重产生更大影响。

　　毫无疑问，Tirzepatide挑战的对象正是诺和诺德的明星药司美格鲁肽。其大型III期SURPASS项目由10项临床试验组成，计划招募超过13000例2型糖尿病患者，其中5项试验是全球性的注册研究，不仅在试验设计上与司美格鲁肽的大型III期SUSTAIN项目类似，还直接跟司美格鲁肽发起了“头对头”PK。

　　2020年12月，礼来公布了没有任何背景疗法下tirzepatide vs 安慰剂的SURPASS-1试验的阳性顶线结果；今年2月17日，礼来公布了二甲双胍基础上添加tirzepatide vs 德谷胰岛素的SURPASS-3试验以及在基础胰岛素基础上添加tirzepatide vs 安慰剂的SURPASS-5试验的阳性顶线结果。

　　SURPASS项目的各项试验于2018年末陆续启动，其中5项全球注册性临床试验的完整结果预计在2021年将先后公布，预计2022年提交上市申请。

　　当前GLP-1类药物是糖尿病市场仅次于胰岛素的第2大市场，全球范围内已经有8款GLP-1R激动剂上市，2020年的市场总规模达到124亿美元，但是这个市场主要被诺和诺德和礼来两个巨头霸占，合计拥有95%的市场份额。

　　2020年，诺和诺德的司美格鲁肽给人的感觉可谓如日中天，市场表现上不仅每周1次皮下制剂Ozempci近乎翻倍增长达到34.5亿美元，口服制剂Rybelsu也被市场接受快速放量。而在临床开发方面，司美格鲁肽又递交减肥适应症上市申请，获得NASH突破性疗法，启动阿尔茨海默病大型III期临床，成为业内当红明星。

　　单凭度拉糖肽，礼来显然很难在司美格鲁肽的凌厉攻势下守住优势，最畅销GLP-1降糖药的皇冠迟早交出，因此不得不继续准备后手寻找对抗司美格鲁肽的新武器，tirzepatide也成为其重金下注的资产。除了糖尿病之外， Tirzepatide 也正在作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在治疗方法进行开发。