利用真实世界数据，验证癌基因组学特征与临床结果联系

　　近日，在一项发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的最新研究中，来自美国Flatiron Health和Foundation Medicine公司的研究人员利用大型临床基因组学数据库，证实了以前已知的非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因组学特征与临床结果的联系，并证明了利用病人日常护理过程中获得的真实世界临床基因组数据也可以加强对新型疾病相关生物标志物的理解，产生对科学及临床有意义的见解。

　　据悉，这项研究所使用的临床基因组学数据库包括来自275个美国癌症诊疗机构数万名癌症患者的匿名电子病历。这些不断更新且去识别化的临床基因组学数据来自Flatiron Health公司的肿瘤实践网络，并与Foundation Medicine公司的FoundationCORE数据库的基因检测结果相关联。这使得研究人员能够对病人的临床、诊断和治疗过程进行持续的纵向观察。

　　在这项研究中，该团队对这一数据库进行了筛选，并重点关注了2011年至2018年期间该数据库收录的4,064名NSCLC患者。利用这些数据，研究人员探索性地分析概括了先前描述的临床与基因组特征、驱动突变与靶向治疗反应、肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗反应之间的关联，证实并扩展了肿瘤学中对几种生物标志物假设。

　　论文发现，数据库中四分之三的NSCLC患者具有吸烟史。17%的患者出现EGFR突变，3%患者发生ALK改变，1%患者发生ROS1重排。在具有驱动突变的NSCLC患者中，接受靶向治疗的患者比未接受此类治疗的患者具有更长的生存时间，中位总生存期分别为18.6个月和11.4个月。

　　研究人员还对免疫治疗药物反应相关生物标志物进行了研究，如PD-L1表达水平和肿瘤突变负担（TMB）。在获取的1,235例患者的PD-L1检测结果中，其中482例阳性和阴性患者接受了抗PD-1/PD-L1治疗。研究人员发现，对于接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者，PD-L1状态与总生存期之间并未发现相关性，PD-L1阳性和阴性患者的中位总生存期分别为11.3个月和10.1个月。

　　此外，基于肿瘤患者TMB表达水平的分析还发现，与非吸烟患者相比，有吸烟史的NSCLC患者（占研究对象的四分之三以上）具有更高的TMB表达水平；而EGFR、ROS1、ALK或RET基因发生改变的患者的TMB表达水平较非吸烟患者低。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者组中，与TMB低表达（TMB＜20 mut/Mb）患者相比，TMB高表达（TMB≥20 mut/Mb）患者的总生存期显著延长，中位总生存期为16.8个月和8.5个月。同时，与TMB低表达患者组相比，TMB高表达患者组的治疗时间更长，临床获益率也更高，分别为80.7%和56.7%。

　　总的来说，该研究验证了利用真实世界临床基因组数据库，推动肿瘤治疗发展和个性化癌症治疗能力。“这是我们利用监管级别真实数据推进癌症治疗使命的一个重要里程碑。”论文第一作者、Foundation Medicine首席数据官Gaurav Singal在一份声明中强调，“随着数据集的不断增长，我们预计它将推进治疗开发、优化临床试验设计和执行，最终甚至支持临床决策，从而能够更有效地评估新药并加速其对有需要患者的可用性。”另外，值得关注的是，美国FDA已经与Flatiron Health签署了一项合作研究协议，除了使用了真实世界数据探究癌症治疗的趋势及临床成果，双方还将利用这些数据来促进相关法规政策的完善，比如标准化数据质量评判标准、检验可靠的临床试验终点、探索新的分析方法和创新应用。

　　北卡罗来纳大学Ethan Basch及Dana-Farber癌症研究所Deborah Schrag也在一篇社论中写到，这项研究具有非常重要意义，因为它证明了临床基因组学数据库定义“真实”患者群体的能力，并展示其在临床研究中的潜力。“作者成功克服了基于电子病历的评估工作中常见的多个问题，包括当前疾病阶段的识别、描述式放射报告和病理学报告的结构以及死亡日期的记录。这些挑战均通过结合人工注释和机器学习的复杂程序得以实现。”

　　不过该研究也存在一定的局限性。例如，作者指出并非所有死亡患者的死亡日期都能被获取，这可能会影响整体生存分析的完整性等。此外，构建这样一个数据库的艰辛也凸显了使用真实世界数据和类似资源的挑战。研究人员表示：“在一个癌症诊断和治疗建议往往由基因组分析决定的时代，真实世界数据可用性的缺乏是其潜在的一个致命限制。”

　　就在上月，制药公司百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）和Concerto HealthAI宣布合作，将在临床试验设计中使用真实世界数据和人工智能技术。我们也期待，未来真实世界数据能够在肿瘤诊疗中发挥更大的作用。