南方医等JBC解析卵巢早衰病因

　　近日，南方医科大学、广州医科大学附属第三医院和中国医学科学院北京协和医院等处的研究人员，在国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表了题为“Rictor/mTORC2 in oocytes regulates folliculogenesis and its inactivation causes premature ovarian failure”的文章。这项研究解析了卵巢卵泡生成的分子基础和卵巢早衰的病因，表明Rictor/mTORC2在卵泡生成、卵泡存活和雌性生育力中起着关键作用。

　　本文通讯作者为南方医科大学代谢疾病研究中心教授、博士生导师白晓春。其2002年毕业第一军医大学细胞生物学专业，获博士学位；2002-2004 第一军医大学 讲师；2004-2007 南方医科大学 副教授；2005-2007美国匹兹堡大学医学院 博士后；2008 -南方医科大学 教授；2010 -南京医科大学教授。研究方向为细胞信号转导。近年主持国家、省部级课题10项，其中国家自然科学基金课题3项。在mTOR信号通路调节机制、活性氧调节骨代谢方面的研究取得了一定成绩。以第一作者或通讯作者在Science、J. Biol. Chem.等期刊上发表论文10多篇，并被Science、Nature等期刊引用200多次。

　　女性和其他大多数哺乳动物的生殖寿命最终取决于卵巢原始卵泡池（primordial follicle pool）的大小，原始卵泡池一般是在胚胎发育期间或出生后建立的。为了产生成熟的卵母细胞用于受精，原始卵泡通过一个称为卵泡活化的过程，被从休眠卵泡库招募进入生长中的卵泡池，随后经历了一系列的发育步骤。在整个过程中，如果不选择进一步生长，有很大比例的卵泡将会发生凋亡死亡（闭锁）。

　　当原始卵泡池枯竭时，就会发生绝经或卵巢功能衰竭。卵巢功能早衰（POF），也被称为过早绝经，其特征是40岁以下女性卵巢功能的停止、闭经、雌激素过少和促性腺激素水平升高，分别影响1-2%的40岁以下女性和0.1%的30岁以下的女性。 POF的一个灾难性后果就是失去生育能力，这在大多数情况下是由于卵泡缺失，而在其他情况下，则是因为剩余卵泡不能响应激素刺激。然而，POF的详细病因尚待确认，参与原始卵泡活化、卵泡生长和卵泡存活或闭锁过程的调控因素及机制，目前并不完全清楚。

　　雷帕霉素（mTOR）的机械靶标是一个高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，形成两种不同功能的复合物，称为mTOR复合物1（mTORC1）和 mTORC2。mTORC1——主要包括mTOR、mLST8和mTOR的雷帕霉素敏感性接头蛋白（Raptor），可调节细胞生长、增殖和代谢。 mTORC1的激活可促进两种下游靶标——S6激酶1 (S6K1)和真核起始因子4E结合蛋白-1（4E-BP1）的磷酸化，从而刺激核糖体的生物合成和蛋白质合成。

　　然而，mTORC2对雷帕霉素不敏感。mTORC2的基本核心包括mTOR、mSIN1、mLST8和雷帕霉素不敏感亚基Rictor。 mTORC2可调节Akt和蛋白激酶C（PKC）的活性，并控制细胞存活和细胞骨架的组织。mTORC1的许多上游信号和细胞功能已被定义，与此相反，我们对mTORC2的生物学却知之甚少。

　　PI3K信号在卵泡生成过程中具有重要意义，包括卵泡活化、发育和存活。作为PI3K的一个下游靶标，mTORC1参与卵泡生成的调控作用。mTORC1的活化可导致整个原始卵泡池的过度激活，从而引发POF和不孕症。然而，Rictor/mTORC2在卵泡生成过程中的作用目前还不清楚。

　　这项研究表明，在4-乙烯基环己烯环氧树脂（VCD）诱导的POF小鼠模型中，mTORC2的信号活性是被抑制的。值得注意的是，具有 Rictor（mTORC2的关键组件）卵母细胞特异性消融的小鼠，表现出POF表型，包括大规模的卵泡死亡、功能性卵泡的过度损失、异常的性腺激素分泌，因此在条件性基因敲除（cKO）小鼠中导致继发性不孕。

　　此外，研究人员在cKO小鼠中观察到，S473磷酸化Akt和S253磷酸化Foxo3a的水平降低，促凋亡蛋白Bad、Bax和cleaved -PARP的水平升高。这些结果表明，Rictor/mTORC2/Akt/Foxo3a促存活信号轴在卵泡生成过程中起着关键的作用。

　　有趣的是，母体Rictor的缺失，没有在cKO小鼠胚胎或胎盘中引起明显缺陷，表明母体Rictor对于胚胎植前的胚胎发育是可有可无的。这些研究结果表明，Rictor/mTORC2在卵泡生成、卵泡存活和雌性生育力中起着关键作用，并支持使用卵母细胞特异性Rictor敲除小鼠作为一种新的POF模型。