Nature：科学家发现心力衰竭的罪魁祸首

　　最近，来自约翰霍普金斯医学院和其他机构的科学家，利用实验室动物和人类心肌细胞，发现了“一个细胞信号故障触发心力衰竭”谜团背后长期寻求的“罪魁祸首”。心力衰竭影响将近600百万美国人和全世界2300万人，特点是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐渐丧失。

　　相关研究结果发表在三月十八日的《自然》杂志（Nature），表明一种酶（称为PDE-9）会干扰身体消除心脏压力所必需的的自然“制动”系统。实验结果表明，这种酶会通过吞噬一个信号分子cGMP而造成伤害，cGMP通常可刺激心脏保护性蛋白（称为PKG）的生产，这种蛋白已知可保护心肌免受疾病导致的应力破坏，如长期高血压。

　　研究人员说，PDE-9自然存在于肠道、肾脏和大脑中，是神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）的“头号嫌犯”。但是新的研究表明，这种酶也出现在心脏细胞中，并且在心力衰竭病人中明显升高，这表明PDE-9是一个多任务化的“罪犯”，也是心肌死亡的一个关键促发者。

　　为了了解这种酶的作用，科学家们利用“心脏肌肉的健康是由两种独立的机制或信号转导通路保护”的知识。通过两种不同的化学物质——一氧化氮、心钠素激活，每个通路都会产生cGMP，这反过来又刺激非常重要的心肌保护因子PKG。研究人员说，大多数心力衰竭病例是由于两个通路的故障而引发的。

　　约翰霍普金斯医学院及心脏和血管医学研究所教授David Kass博士说：“这两个通路的存在相互重叠，但具有不同的功能是大自然的保单——一种自动防故障装置，以确保如果一个通路发生故障，另一个通路可以补偿和维持心肌功能。”

　　近十年前，Kass带领的研究团队确定了引发其中一个信号通路故障的罪魁祸首——一种名为PDE-5的酶，这种酶已知也导致勃起功能障碍。自那以后，科学家们一直在寻找引起另外一个通路故障的第二“罪犯”。该研究小组说：“PDE-9可能就是我们长期寻找的罪魁祸首。”

　　本文首席研究员、约翰霍普金斯医学院心脏病学研究助理Dong Lee 博士说：“像一个具有多个角色的剧本一样，心脏肌肉功能是由几种蛋白质、酶和激素的复杂但完全同步的相互作用造成的。我们的研究结果表明，就像汇聚在剧本结尾的两个次要情节，PDE-5和PDE-9是独立的操作者，每个都导致心脏肌肉损伤，但是通过不同手段完成的。”

　　Kass先前的研究表明，PDE5就像它新发现的“共犯”PDE-9一样，通过依靠心脏保护性cGMP和PKG而造成损害。但新的研究结果揭示了一个重要的差异——PDE-9对第二信号通路刺激的cGMP形式有兴趣。

　　Kass说，换句话说，太多的PDE-9可通过加快cGMP分解，干扰两个心脏保护系统中的第二个，这反过来又降低了PKG的水平，使心脏细胞容易出现故障，并且心肌容易留下疤痕和损伤。

　　该研究小组还指出，可能马上会出现阻断PDE-9活性的心力衰竭疗法，抑制PDE-9的药物已经用于阿尔茨海默氏病患者测试。

　　在目前的研究中，这种PDE-9阻滞剂在心力衰竭小鼠中不仅停止了心脏肌肉扩大和疤痕形成，而且它们几乎可逆转疾病的影响。

　　Kass说：“我们相信，PDE-9的发现，把我们推向了创建精确疗法（靶定第二通路）或开发联合疗法（避免两个通路发生故障）的尖端。”

　　新的研究结果可能对于近一半具有特别顽固心衰的患者更有意义，这种心衰是具有保存射血分数的心力衰竭，是一种耐治疗性的心衰，患者心脏似乎能正常抽动，但事实上已经伤痕累累和硬化。研究人员指出，从这种疾病患者获得的心脏细胞，其PDE-9水平比正常心脏高出六倍，从而表明这种形式的疾病患者有更少的心脏保护性PKG。

　　在一组实验中，研究人员用化学方法刺激人类心脏细胞和来自新生小鼠的细胞，以模仿心力衰竭的效果。细胞膨胀超出其正常的大小，但是当用PDE-9解毒剂治疗时，细胞恢复到接近于正常。

　　在另一个测试中，科学家们制备了转基因小鼠，它们不能制造PDE-9，并将它们的心脏细胞和器官功能与具有完整PDE-9基因的小鼠进行对比。与具有完整PDE-9的小鼠细胞相比，缺乏PDE-9的小鼠细胞具有更高的cGMP水平。接下来，两组小鼠接受了主动脉手术缩小，旨在给心脏产生额外的工作量，从而诱导心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表现要好得多。与具有完整PDE-9的小鼠心脏相比，它们的心脏有更少的疤痕、肌肉增厚和扩张。

　　在第三个实验中，科学家将手术诱导心力衰竭的小鼠分为三组。一组接受PDE-9阻断药物治疗，另一组用PDE-5阻滞剂西地那非治疗，第三组则服用安慰剂。

　　治疗四周后，服用安慰剂的小鼠完全发展成心力衰竭，而接受PDE-5阻滞剂或PDE-9阻滞剂治疗的小鼠，其心脏肌肉功能和规模都表现出显著改善，心脏泵血能力恢复到接近正常。

　　为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心功能的影响，随后研究人员用一种化学物质饲喂一半的小鼠，这种化学物质可关闭PDE-5调节的心脏保护性信号通路。在这一组小鼠中，用PDE-5抑制剂治疗的小鼠没有影响。然而，当服用PDE-9阻滞剂后，动物心脏显示出明显改善。研究团队表示，这一发现说明了一个概念：心肌衰竭是由两个独立的信号级联反应缺陷引发的，每一种信号通路都由不同的酶调节，并且受益于不同的疗法。

　　Kass说：“实际上，这表明，即使一个通路坏了，保护另一个通路的功能也可以避免疾病发生。”