Nature子刊：饥饿根源暗示减肥新法

　　任何曾尝试过减肥的人都知道，饥饿可不是件好玩的事情。事实上，即使最有诚意的节食者也会受到痛苦的饥饿感所折磨。但是，节食究竟如何造成这些不舒服的感觉呢？进食何以会驱赶这种感觉呢？

　　为了解开这种强烈生理状态背后的复杂神经系统，美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK，国立卫生研究院NIH的一部分)的研究人员，发现了这一复杂神经网络长期追求的一个组成部分。

　　相关研究结果发表在四月二十七日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志，该研究发现，一个黑皮质素（melanoncortin）4受体（MC4R）调节电路充当抑制和控制饮食的神经连接。他们的研究结果表明，这一大脑电路不仅会促进饥饿小鼠的饱胀感，而且能消除饥饿几乎痛苦的感觉，该发现可能为减肥药物的开发提供新的靶标。

　　饥饿的根源

　　饥饿，会给身体发出信号，告知能量储存较低以及需要食物来避免饥饿，从而使有机体存活。本文共同资深作者、BIDMC营养和代谢中心研究人员、哈佛医学院医学教授Bradford Lowell解释说：“节食如此困难的原因之一是因为，持续饥饿驱动所产生的不愉快的感觉。我们的研究结果表明，这一特定大脑电路的人工激活是愉悦的，可以减少小鼠的摄食，本质上产生与节食相同的结果，但没有饥饿的慢性感觉。”

　　Lowell的实验室在过去的二十年里已经创建了饥饿、进食和食欲的复杂神经回路的接线图。他们的研究小组，与其他研究机构一起，有了关键的发现：表达刺鼠相关肽（AgRP）的神经元——位于大脑下丘脑的少数神经元，可检测热量不足并驱使激烈进食。

　　Lowell说：“当通过禁食或用人工方法‘打开’这些AgRP神经元时，实验室动物吃了很多东西。”他解释说，发生的事情是，AgRP神经元感知到了低能量储备，变得被激活，并通过释放抑制性神经递质，抑制下游神经元（负责饱胀感或饱腹感）的活性。这会导致饥饿。

　　但是为了准确了解“大脑是如何调节食欲的”，研究人员需要确定哪些神经元位于AgRP神经元的下游，并真正造成了饥饿的激活和抑制。

　　Lowell 说：“确定这些‘饱腹感’神经元的身份，关键是建立‘大脑如何能调节食欲’的蓝图。这是接线图中连接点的一个重要缺失点。”

　　搜索饱腹感神经元

　　因为AgRP饥饿神经元可释放AGRP肽，众所周知它能够阻断黑皮质素4受体，Lowell和共同通讯作者Michael Krashes、Alastair Garfield博士推测，这些下游的饱腹感神经元肯定有很多的MC4Rs。

　　Lowell解释说：“我们以前的工作已经表明，在大脑所有的神经元（数以百万计）中，这一小部分表达MC4R的神经元位于下丘脑的室旁核（PVH），它们对于摄食行为和体重调节都很重要。”有鉴于此，作者着手映射并操纵这些PVH MC4R神经元的活性，然后观察小鼠的摄食行为。

　　为了从缠结的神经回路中直接获得这些MC4R神经元，作者使用一组转基因小鼠，它们在这些特殊脑细胞中选择性地表达Cre重组酶蛋白；这使得科学家能够确定这些神经元之间的关系，并远程控制它们的活动。

　　在爱丁堡大学综合生理中心Lowell实验室客座研究员Garfield的带领下，作者采用了一种化学遗传学（chemogenetic）技术，被称为DREADDs，特定地和选择性地控制Cre重组酶小鼠中这些PVH MC4R神经元电路的活动。

　　Garfield说：“虽然这些小鼠吃了相当于一整天卡路里的食物，并已经处于饱胀感，但当我们用DREADDS关闭PVH MC4R细胞时，它们就开始狼吞虎咽地进食没有热量需要的食物。”他补充道，反过来也如此：人工激活这些饱腹感神经元，可阻止得不到食物的饥饿小鼠进食。所有这些实验表明，PVH MC4R神经元的功能就像是进食的一个刹闸，是防止暴饮暴食所必不可少的。”

　　大脑很像一个电子电路板，是由复杂接线连接的离散节点构成。之后，作者确定，PVH MC4细胞可控制饱腹感，这是确定介导此作用的回路下游节点的下一个逻辑步骤。通过向PVH MC4R神经元注入示踪剂分子，他们能够可视化大脑其他区域中与这些细胞交流的细胞。他们的实验显示，在大脑后部的一个区域（称为外侧臂旁核LPBN）有密集的神经分布。

　　为了探讨这一电路在食欲调节中的重要性，科学家使用optigenetics技术，这种技术可使他们能够选择性地激活小部分PVH神经元，借由植入小鼠大脑中的一种玻璃光纤传递激光来靶定LPBN。据预测，在饥饿的小鼠中，这一明确的PVH MC4R – LPBN电路的激光激活，可产生一种刹闸作用，显著降低动物的食物摄取。

　　验证欲望减退学说

　　Lowell 解释说：“有一个重要假说，称为‘欲望减退’，建议你吃东西以摆脱饥饿的不快感觉。这与建议你进食的其他意见形成对比，因为美食的体验是有益的。因此，我们需要进行一个行为实验，这将会告诉我们，在进食任何食物的情况下，如果该PVH MC4R  -LPBN电路——小鼠通过进食而正常激活——被人工激活，是否是令人愉快的。”

　　为了解答这个问题，本文共同资深作者Michael Krashes和他的同事开展了一项复杂的行为实验，在该实验中，激光刺激充当进食的替代。该实验也使小鼠能够根据它们的空间位置，控制它们PVH MC4R – LPBN电路的激活。

　　Krashes解释说：“我们构建了一个两室的装置，由一个门道隔开，饥饿的动物可以自由地在门道中来回移动，我们跟踪它们的活动。如果动物进入一个小室，计算机软件会触发蓝色激光的传递，这会刺激动物的PVH MC4R  -LPBN脑电路。但是，当动物回到另一小室时，激光会切断，该电路不再被刺激。”

　　科学家们跟随了小鼠25分钟，以确定哪个小室中的动物更喜欢花时间。Krashes说：“正常小鼠没有表现出偏好哪一侧小室，但是转基因小鼠（能够刺激大脑的PVH MC4R –LPBN电路）更喜欢蓝光相关的小室，从而突出了令人满意的感觉，驱散了它们的饥饿坏情绪。”

　　Krashes解释说，值得注意的是，当在刚吃过一顿饭的小鼠中（因此没有遇到饥饿的负面情绪）重复该实验时，打开PVH MC4R –LPBN电路失去了它的积极作用，动物不再表现出对光成对小室的偏好。

　　Krashes解释说：“如果动物在一个特定的小室发现了食物，那么我们预计，它们会一直呆在那个房间进食，但因为没有食物，它们发现看另一种方式可达到相同的结果——通过自我刺激促饱腹感的PVH MC4R –LPBN电路。”

　　Lowell说：“打开PVH-MC4R饱腹感神经元，具有与节食相同的效果，因为它直接减少饥饿驱动，未引起伴随节食而来的不适感觉。我们的研究结果表明，这些细胞的靶向治疗，可减少食品摄取和饥饿的厌恶感觉，因此可能是肥胖的一个有效治疗方法。”