Nature：除了抗生素人类还能靠什么

　　自亚历山大·弗莱明发现青霉素以来，已经过去了八十多年。当年一鸣惊人的抗生素如今已经陷入困境，抗生素滥用导致的抗性问题成为了世界级难题。

　　近年来，抗生素的效力在不断降低，新抗生素的开发严重滞后。“我们需要做出改变，”葛兰素史克的Stephen Baker说。那么，除了抗生素人们还能够用什么对抗感染呢？

　　细菌界的杀手

　　捕食性细菌是细菌世界的杀手，它们以其他细菌为食。人们希望利用这些细菌来治疗感染，一些研究团队已经开始在动物模型和体外培养的细胞中进行测试。

　　食菌蛭孤菌（Bdellovibrio bacteriovorus）是人们在土壤中发现的一种捕食性细菌。它能进入猎物体内，在内外细胞膜之间生长和复制。“这就好像人们走进餐馆然后关上门大快朵颐，”Rutgers大学的细菌学家Daniel Kadouri说。食菌蛭孤菌的宿主最终会解体，释放出更多的食菌蛭孤菌。

　　除此之外，研究者们也在挖掘捕食者Micavibrio aeruginosavorus的治疗潜力。还有个研究团队改造了大肠杆菌，使其生产能够杀死绿脓杆菌的多肽。绿脓杆菌是世界上最普遍的耐药菌之一，也医院中令人头疼的感染源。

　　抗菌肽

　　植物、动物和真菌的免疫系统差异很大，但它们都能生产摧毁细菌的多肽。这些多肽赋予两栖动物和爬行动物非同寻常的抗感染能力。

　　人们已经从青蛙、短吻鳄和眼镜蛇中分离到了有抗菌活性的多肽，这些多肽在上皮细胞和小鼠模型中展现了自己的抗感染实力。研究者们通过基因工程提升了这些抗菌肽的杀伤力，其中一些已经进入了临床试验。比如说，来自青蛙皮肤的多肽pexiganan已经进入了治疗糖尿病足部溃疡的III期临床试验。

　　不过，目前抗菌肽合成的成本还比较高，这是抗菌肽药物面世的一大障碍。

　　噬菌体

　　噬菌体是一种以细菌为攻击目标的病毒，它们进入临床已经有几十年了。因为难以从西方世界获得好抗生素，苏联科学家们从上世纪二十年代开始开发噬菌体疗法。俄罗斯、格鲁吉亚、波兰等前苏联国家将这一传统延续了下来。

　　与抗生素相比噬菌体有很多优势：每一种噬菌体只攻击一种类型的细菌，因此噬菌体治疗不会损伤机体内无害的细菌。另外，自然界为人们提供了用之不竭的噬菌体资源，在细菌出现抗性时很容易找到替代品。

　　随着抗生素抗性的肆虐，越来越多西方国家的患者来到东欧寻求噬菌体治疗。西方研究者和政府也开始认真看待噬菌体的治疗作用，美国国家过敏与传染病研究所已经将噬菌体列为解决抗生素危机的重点研究对象。

　　基因编辑

　　基因编辑技术CRISPR像一场风暴席卷了整个科研领域。CRISPR系统原本是细菌对抗噬菌体和其它入侵者的有力武器，这个监控体系能够根据引导RNA的指示，靶标并降解入侵者的遗传物质。现在研究人员正在试图调转枪头，设计CRISPR序列靶标特定细菌的基因组，或者利用CRISPR摧毁耐药菌的抗性基因。

　　举例来说，麻省理工的研究人员证实CRISPR系统可以让耐药菌的抗性基因丧失功能。Tel Aviv大学的研究团队在CRISPR的基础上开发了一个双噬菌体系统，成功使耐药菌敏感化并有选择的将其杀死。

　　金属

　　铜、银等金属是最古老的抗菌剂。公元前四世纪，被称为“医学之父”的古希腊名医希波克拉底首次描述了银的抗菌特性，并用这种金属来处理伤口。而在那之前，波斯国王就已经在用金属给食物和水杀菌。不过直到最近，人们才开始了解金属到底是怎样杀死细菌的。研究显示，银离子攻击细菌主要有两条途径：一是使细胞膜更为通透，二是干扰细胞代谢，使其生成过量的活性氧。

　　一些研究团队正在探索用金属纳米颗粒进行抗菌治疗，不过目前这类研究还没有在人体内进行，因为金属在机体中累积会产生很高的毒性。这类疗法可能主要用于局部使用的药膏，以治疗皮肤感染。

　　不过，镓（gallium）是一个例外。镓对细菌有毒但对人体比较安全，可以通过静脉注射治疗肺部感染。今年夏天，华盛顿大学的研究人员将在120名囊性纤维化患者中展开镓的II期临床试验。初步研究表明，这种金属可以成功分解肺部的生物膜，改善患者的呼吸。