针对充斥突变肿瘤的免疫疗法

　　新的增强免疫系统的治癌药物，在临床试验中拯救了许多看似无法治疗的黑色素瘤和肺癌患者的生命，但对结肠癌似乎没有疗效。一男性结肠癌患者是个例外，2007年治疗后，他的转移性肿瘤消失了好几年，这激起了研究人员的兴趣。他们怀疑，该患者的康复可能与其肿瘤中存在大量突变有关。现在，一个小型的临床试验表明，甚至对新药毫无反应的几型肿瘤患者，如果他们的恶性肿瘤中充斥错误的DNA信号，该新药就可能使这些患者中的3%-4%获得疗效。

　　测试的药物，是一种阻断免疫系统中T细胞表面称为PD-1受体的抗体。肿瘤细胞通过激活PD-1受体，可躲避T细胞的攻击；然而，当这些免疫“检查点”被PD-1抑制剂封闭时，T细胞就会发现肿瘤细胞并攻击它们。两种新型控制免疫系统的癌症治疗剂中的这一种药物，使人们受到了极大的鼓舞，因为这些晚期癌症患者多年来一直遭受着肿瘤的折磨。关于为什么PD-1抑制剂治疗黑色素瘤和肺癌效果最好的一个假设，是由于这两类癌症往往比其他癌症具有更多的突变。这些突变中的一些可能改变基因，以致使其编码一些异常蛋白质小片段，免疫系统就可以把它识别为外源蛋白质，即抗原。肿瘤细胞的突变越多，产生的这种新抗原就越多，就可激发被PD-1抑制剂解除封闭的T细胞对肿瘤细胞实施攻击。

　　位于马里兰州巴尔的摩市的约翰霍普金斯大学的研究人员，他们在检查对PD-1抑制剂 有应答的原发性结肠癌男患者的肿瘤组织时，发现了一个迹象：他肿瘤的一些“错配修复”基因中存在一些突变，如此称谓的原因是，当细胞复制它们的DNA时，它们编码的蛋白质的DNA碱基中，把这些错误固定了下来。这些基因就不能正常地工作，会促进癌的突变，和导致结直肠肿瘤具有1000个或更多的突变，这一突变量是常规突变量的10-100倍。霍普金斯团队想知道，许多类型癌症患者的错配修复基因中具有错误的肿瘤，是否会对PD-1抑制剂产生应答。

　　为了探究这一设想的正确性，霍普金斯的肿瘤学家Dung T. Le，路易斯·迪亚兹（Luis Diaz）和其他人员，在其肿瘤已对其他疗法停止应答的晚期结肠癌患者和其他类型癌患者的肿瘤样本中，寻找错配修复突变。他们把48个患者按照他们的肿瘤中有无这些突变，而分成两组。然后，他们给所有的患者每两周一剂的称为潘布陆利珠单抗（Pembrolizumab）（[凯得路达（Keytruda）]的PD-1抑制剂。

　　研究结果中出现的差异是引人注目的。那些具有错配修复突变的肿瘤，对凯得路达更多可能地产生应答——13例结直肠癌中，发现8例的肿瘤萎缩，4例肿瘤保持稳定，只有一例恶变。相比之下，25个错配修复基因缺乏突变的结直肠癌患者中，没有一个对凯得路达作出应答。对药物作出应答的一些患者，在一年或更长的时间后仍然活着，而对凯得路达没有应答的患者，平均的生存期只有7.6个月。10个其他类型癌患者——包括胰腺癌、前列腺癌和子宫癌——这些患者的肿瘤具有错配修复突变，其中7例肿瘤萎缩或稳定；其余3例的肿瘤进一步地生长。该项研究的论文，将于明天在《新英格兰医学杂志》发表，而Le将于明天在芝加哥举行的美国临床肿瘤学学会年会上，递交最新的研究结果。

　　迪亚兹说，该研究结果表明，肿瘤中具有错配修复缺陷的癌症患者中，有3%-4%的患者可能从PD-1抑制剂受益。他说：“这是一部分。不是所有的癌。”他又说，尽管如此，这样的晚期癌症患者，美国在一年中可能会多达30000-40000例。

　　位于纽约市的纪念斯隆凯特林癌症中心的癌症免疫疗法研究人员吉德·沃尔克（Jedd Wolchok）说，该研究还支持这种理念，患者的肿瘤具有更多的突变——是否是错配修复缺陷或其他原因——更可能对PD-1抑制剂以及类似药物作出应答。他的团队已在最近报告，具有更多肿瘤突变编码新抗原的黑色素瘤和肺癌患者，更容易地对免疫检查点抑制剂作出应答。他说，霍普金斯的研究，“在我们之前见过的报道中，重要的是它赋于了我们很强的信心。”此外，还有一层含意，肿瘤中具有较少突变的癌症患者，如果他们首先接受了放疗或化疗，就可能对PD-1抑制剂作出更好的应答，这是因为这些治疗可引起肿瘤中产生新的突变。迪亚兹说，虽然在PD-1抑制剂试验中的一些患者，已经过这些前期治疗，但没有对解决这个问题作出试验设计，以致“很难得出如此的结论。”