两篇权威再证癌症与生物钟关联

　　生物钟驱动着基因活性和蛋白质水平的波动，可引起人类和其他动物几乎每一个生理方面的日循环。大脑中的主生物钟，调整光明与黑暗的日循环，发出与身体几乎每个细胞和组织中分子生物钟同步的信号。已有很多研究指出，生物钟紊乱与多种健康问题有关，包括糖尿病、心脏病和癌症。延伸阅读：生物钟紊乱为何易导致癌症？。

　　最近，加州大学圣克鲁斯分校（UC Santa Cruz）研究人员发现，一种与肿瘤细胞相关的蛋白，是一种功能强大的生物钟抑制因子。这一研究结果，发表在六月四日的《Molecular Cell》，进一步补充证据表明，癌症和昼夜节律紊乱之间存在一种联系，同时对生物钟的分子机制提供了新的见解。

　　本文通讯作者、加州大学圣克鲁斯化学和生物化学教授Carrie Partch介绍说，生物钟紊乱和癌症之间的联系仍不清楚。在癌细胞中生物钟并不总是被破坏，但有研究表明，扰乱小鼠的昼夜节律，可致使肿瘤生长地更快，生物钟做的其中一件事情是，对细胞何时分裂设定限制。

　　这项新研究集中在一个叫PASD1的蛋白质，Partch在牛津大学的合作者之前发现，该蛋白在各种各样的癌细胞中表达，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌。它属于一组被称为“肿瘤/睾丸抗原”的蛋白质，通常在产生精子和卵子的生殖系细胞中表达，但也存在于一些癌细胞中。癌症研究人员一直对这些蛋白质非常感兴趣，因为它们可作为癌症标记物和肿瘤疫苗的潜在靶标。

　　Partch说，我们认为它们中的极少数可能在癌症中发挥作用。了解PASD1如何调节生物钟，可以为发展新疗法打开一条途径。我们可能会找到某种方法，在表达它的癌症中破坏它。除了PASD1在癌症中的作用之外，Partch也想了解它的正常作用，为什么它在人类生殖细胞系中可沉默生物钟。研究人员发现，生殖细胞系是体内唯一没有昼夜周期的组织。

　　Partch实验室进行的一系列实验，揭示了该蛋白如何与生物钟的分子机械相互作用。有四个主要的生物钟基因，这些基因和它们所编码的蛋白之间相互作用，形成一个反馈回路，可驱动一个24小时周期的分子振荡。有两种蛋白质——CLOCK和BMAL1，形成一个复合物，可打开周期基因和隐花色素基因。然后，周期蛋白和隐花色素蛋白相结合，关闭CLOCK和BMAL1基因。Partch和她的同事发现，PASD1在结构上与CLOCK有关，可干扰CLOCK-BMAL1复合物的功能。Partch说，它能够非常有效地关闭时钟。

　　研究人员还研究了表达PASD1的癌细胞系，表明使用RNA干扰技术阻断该蛋白，可在这些细胞中打开时钟周期。Partch的实验室正在继续调查参与蛋白质与分子钟相互作用的生化机制。她说，通过了解是什么驱动生物钟以及它是如何被调控的，我们就可能确定某些点，在那里我们可以用药物进行干预，来治疗生物钟被打乱的疾病。

　　Partch实验室五月十一日在《Nature Structural & Molecular Biology》发表的另一篇论文，详细描述了两个主时钟蛋白之间的相互作用。他们发现，隐花色素与BMAL1的某个特定部分之间相互作用，而且引起这部分结构变化的突变，可以改变时钟的定时，从而导致周期短至19小时或长达26小时。

　　Partch表示，这项研究回答了“隐花色素如何发挥作用”这个长期存在的问题。如果我们能与小分子控制这一过程，我们就可以影响时钟的时序。

　　在生物钟时序相关疾病患者中，已经确定了几个时钟基因突变，可导致晚期睡眠综合征或延迟睡眠综合征。也有越来越多的证据表明，环境变化可影响昼夜节律，包括轮班工作和时差，可能对人的生理和健康产生深远的影响。

　　最后，Partch补充说，生物钟紊乱的影响是巨大的。我们知道，生物钟紊乱一般不是件好事，我们正在进行研究，探讨其在癌症和其他健康问题中的作用。