研究发现蛋白质也会“左右互搏术”

　　Rev-erbα是对细胞内部时钟及某些代谢基因起调控作用的一个转录因子(TF)，也是20多年来宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Mitchell Lazar博士实验室的一个研究焦点。

　　现在，在发布于《科学》（Science）杂志上的一项新研究中，Lazar小组描述了Rev-erbα调控机体大多数细胞的内部时钟以及肝脏中一些代谢基因的机制。肝脏是机体负责脂肪和糖代谢的重要器官。“这一令人兴奋的新研究发现表明，Rev-erbα并没有使用相同的机制来调控肝脏时钟及代谢功能，而是以不同的方式完成了这些工作，”Lazar解释说。

　　昼夜节律操控了动物和植物体内几乎所有的生理过程。机体中的每个细胞都包含着一些特异蛋白，它们在紧扣的反馈环中相互作用生成称作为昼夜节律的24小时振荡。诸如睡觉、进食，以及代谢节律、激素节律和机体其他器官固有的节律等等这些行为均受控于大脑。例如，你进食的时间有可能会影响控制脂肪或糖代谢的节律，表明了昼夜节律和代谢生理之间错综复杂地缠结在一起。

　　了解确切的作用因子，以及Rev-erbα在这两个重要且相关作用中的差异，可帮助科学家们更好地认识及开发出一些药物来针对治疗倒班工人、甚至其他人的糖尿病、代谢性疾病。

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　　Lazar在谈及Rev-erbα的双重职责时说：“我们证实Rev-erbα利用不同的机制与细胞基因组互作调节了时钟和代谢。一方面，Rev-erbα直接结合基因组控制了时钟，在白天它与其他的转录因子竞争抑制了一些时钟基因。”

　　另一方面，Rev-erbα接受其他一些肝脏特异性的因子指示与基因组中的一些位点结合，由此调控了肝脏中的一些代谢基因。Rev-erbα这种间接的控制为肝脏所独有，它与时钟偶联在一起是因为Rev-erbα自身水平呈昼夜节律性，这意味着它只在一天中的某些时间点在肝脏中高水平表达。

　　Rev-erbα对代谢的影响包括对肝脏脂肪起重要调控作用。脂肪肝已成为了一个巨大的社会问题，如果不予以治疗，可以导致肝脏炎症（肝炎）和危机生命的肝功能衰竭（肝硬化）。脂肪肝与肥胖和糖尿病高度相关，这些疾病也是美国和世界各地主要的公共健康威胁。

　　Lazar说：“这对于找到一些新方法来阻止或逆转肝脏中的脂肪堆积具有至关重要的意义。以往我们很难想象Rev-erb如何可以成为脂肪肝的一个靶点，因为它还参与维持了控制睡眠的人体生物钟。”

　　宾夕法尼亚大学研究小组的新发现表明了，Rev-erbα自我持续控制所有组织分子钟的作用机制不同于在肝脏中的作用机制。“这两种不同的作用模式赋予了Rev-erbα稳定时钟基因昼夜节律振荡的能力，同时将肝代谢与日常环境和代谢变化偶联在一起，”Lazar说。

　　 这种偶联有可能是通过诸如亚铁血红素（heme，机体的携氧分子）一类的代谢物，和包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)在内的其他蛋白质而发生的，相比于Rev-erbα在生物钟中所起的作用，这些物质和蛋白质对于Rev-erbα的代谢功能更为至关重要。

　　“这由此提出了一种可能：特异性影响Rev-erbα与代谢物或HDAC酶互作的药物不会干扰全身的生物钟，能够在调节肝脏代谢的同时将对生物钟总体完整性的影响降至最小。目前临床上已经有一些用于治疗某些癌症类型的HDAC抑制剂。研究人员希望下一章节的Rev-erbα研究将提供一种更特异性的新方法来对抗日益流行的代谢性疾病，尤其是脂肪肝。