523大会战瞄准抗疟新药，神药青蒿素原本为越战而生

　　随着屠呦呦获得诺贝尔奖，使得青蒿素的荣誉应该归属于谁的争议再次沉渣泛起，这些争论其实都已经是陈芝麻烂谷子了，其实当年早有争论。无论是互联网还是一些个人回忆，都使得青蒿素的研发变得前后矛盾，扑朔迷离。即使是根据曾经的523大会战办公室主任张剑方等人的回忆录和官方报告，青蒿素的研发历程依然存在很多疑点。

　　让我们尝试着复盘在523大会战指导下的青蒿素研发过程，显然，在这场大会战中，屠呦呦并不是整个研发项目的主导者，而是一位参与者。因为，当时523任务是在一个特殊历史条件下，由全国60多个科研单位、500多名科研人员参与的项目，除了屠呦呦之外，其他科学家的贡献不可说不重要。

　　而在文革的历史洪流中，青蒿素能够研发成功，其实也有很大的偶然性。说起青蒿素研发就要从523大会战说起。所谓523科研大会战，根本的目标就是为了研发出特效的抗疟疾药物，当时，抗美援越战争鏖战正酣，越南处处都山高林密，瘴气毒泉。大自然带来了最可怕的热带疾病疟疾。作为一种可怕传染病，军队视其为最大的敌人，都对此病由高度的重视。

　　然而，1960年代开始，疟原虫对氯喹产生了抗药性，给广大疟区人群造成极大威胁，也是军队大幅减员的重要原因之一。在越南战争期间，美军因疟疾减员超过80万人，但实际数字远高于此。据说美军非作战性减员比作战性减员高出4-5倍之多。当然，在北越作战的中、苏、北越军队，同样遭受着类似的痛苦，当时，在周恩来总理的主持下，出于备战的需要，制定了研发抗疟新药的计划。

　　1967年5月23日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部在北京召开了第一次“疟疾防治药物研究工作协作会议”。这次会议是由国务院批准召开的一次军民大协作战备科研工作会议，后来称之为523任务。从这一年开始，直到1981年，国务院才宣布523任务结束，直到WHO参与进来，我国的青蒿素药物才从神秘走向公开。而有关青蒿素的功过是非，都要从523大会战开始谈起。

　　青蒿素并非A计划，高邮经验让它脱颖而出

　　我国研发抗疟药也并非是从中药中寻找灵感，也是在化学药上下来很多功夫。不过在这场科研大会战中，也有很多中药的科学家参与了进来，其实民间关于治疗疟疾的偏方很多，其实，根据古代各类的记载，除了青蒿素外，常山乙碱、鹰爪甲素、仙鹤草酚、暗罗素等从植物直接提起的有效成分都有抗疟作用。

　　正在专家们一筹莫展时，日后被认为有很突出贡献的单位——江苏省高邮县卫生局为青蒿素在研发初期成为A计划提供了灵感，其实，在江苏高邮地区，早就有用青蒿治疗疟疾的传统。该县龙奔公社焦山大队原来疟疾发病率较高，1969年用青蒿大搞群防群治迅速改变了面貌。1969—1972年期间用青蒿治疗观察184个疟疾病人，有效率在80%以上。一句顺口溜“得了疟疾不用焦，服用红糖加青蒿”在当地广为流传。显然，低温使用青蒿治疗疟疾，不仅仅古代炼金术师在《备急肘后方》中的记载，而有了广泛的应用。

　　在此期间，国家卫生部要求属下中医研究院两次去高邮县访问调查，肯定了青蒿治疗疟疾的疗效，为青蒿和青蒿素的发掘提高提供了重要的资料。

　　1970年北京地区523领导小组讨论决定由军事医学科学院和北京中药所合作派研究人员顾国明和该所的余亚纲、屠呦呦等人一起，大量查阅和收集了古今医药书刊资料，从中挑选了出现频率较高的抗疟中草药或方剂经实验室水煎、醇提送军事医学科学院鼠疟筛选了近百个药方。其中青蒿提取物有一定的抗疟作用。1972年3月，全国523办公室在南京中草药专业组会议上，来自北京中药所的代表屠呦呦第一次在这场大戏中登场，报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果。

　　青蒿粗提物的效果受到523办公室和专业组的重视。会议要求北京中药所抓紧时间，对青蒿的提取方法、药效、安全性做进一步实验研究在肯定临床疗效的同时，加快开展有效成分或单体的分离提取工作。

　　寻找合适青蒿品种，云南、山东立功

　　外界质疑屠呦呦和她所代表的北京中药所所做的贡献，其中最有利的证据就是，由北京开发的青蒿提取物——“青蒿素Ⅱ”，在疟疾肆虐的海南省开展临床试验，但是，很快就发现，这种提取物存在较明显心脏毒副作用，带去可治疗14个病例的“青蒿素Ⅱ”只试用了8例，便中止了临床观察。

　　在屠呦呦团队遭遇困难时，其他参加大会战的单位，纷纷献计献策，例如参加南京523中草药专业会议的山东省寄生虫病研究所代表回山东后，借鉴北京中药所的经验，采用本省黄花蒿的提取物进行鼠疟试验，于1972年10月21日在向全国523办公室作了书面报告。山东省寄生虫病研究所的实验结果中指出，黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果与中医研究院青蒿提取物的实验报告一致。

　　来自云南的科学家罗泽渊，采取当地的苦蒿，在实验室用石油醚、乙醚、醋酸乙酯、甲醇4种有机溶剂提取实验，于同年4月用乙醚提取物分离直接得到有效单体。1973年10月他们已完成了黄蒿素的药理和毒性的初步研究，经大、小动物的毒性试验均未发现对动物的心、肝、肾脏有明显的损害。云南省药物所还初步确证了酉阳地区为优质黄花蒿的产地，为后来青蒿素研究工作，提供了优质黄花蒿药源。青蒿素的提取，也绝对不是个人的贡献，当时，云南省药物所的研究人员在早期对黄蒿素提取工艺的研究也有创新。

　　1974年2月28日，“青蒿素的研究专题座谈会”在北京中药所举行。顺利把云南和山东的经验得以分享，广东地区523办公室负责人把广州中医学院李国桥研究组1975年1月底结束云南现场试验回到广州后写出的《黄蒿素治疗疟疾18例小结》带到会议作汇报。这次汇报使得之前523办公室领导对于青蒿素行不行的问题，有了答案。青蒿素已经作为中药部分研发的首选药物，下一阶段就要把青蒿素测定出化学结构，并按照药理学进行化学结构改变，为下一步制定剂型做好准备。

　　从实验室到生产线，上海贡献最大

　　为了使得青蒿素尽快成药，523办公室召开了成都会议，成都会议确定了对青蒿研究的主要任务——“青蒿简易制剂的研究尽快肯定一两种剂型；以便提供就地取材、简易制药、使用方便、价格低廉的抗疟药推广使用；青蒿素的研究主要是解决提高疗效、降低复燃率、改进生产工艺的问题同时从资源调查、提取方法、药理毒理、改进剂型、药物体内代谢、化学结构测定、化学结构改造等全面深入系统展开研究”。

　　经全国523办公室的安排，山东、云南两地都为化学结构测定提供了一些纯度较高的青蒿素结晶。青蒿素化学结构的测定以中国科学院上海有机化学研究所为主，北京中药所人员参加，又和中国科学院生物物理研究所合作完成的。

　　1976年，当获悉南斯拉夫一位植物化学家也正在分离蒿属植物的类似物质，从各方面得到的信息分析，以为与我们正在研究的青蒿素相同。我国当时尚没有ZL和知识产权保护法规。为了赶在国外发表的前面表明青蒿素为中国人的发明，由中医研究院请示，经卫生部批准于1977年在《科学通报》以“青蒿素结构研究协作组”的名义，发表了青蒿素这一新的化学结构。1978年5月，又以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文。1979年第二篇青蒿素化学结构的论文，以北京中药所和上海有机化学研究所科研人员署名发表于《化学学报》。

　　后记：荣誉该归谁？

　　关于青蒿素的荣誉归属方面引发了的最大争议主要集中在，从整个研发过程中，屠呦呦并不是研发的主导者，也不是化合物的发现者，也不是在疟疾疾病的病理学研究中取得了突破，甚而一些偏激者认为，屠呦呦的贡献被集体主义淹没了。当时，国内对于青蒿素给予的荣誉很高，针对有突出贡献的个人也给与了表彰。所以说，当时一致的观点，这次大会战，很多单位的贡献都很大，屠呦呦是跟他们并列的贡献者，但是自从屠呦呦获得拉斯克大奖开始，局面发生了变化，使得各界为此争论不已。尽管如此，当年参加过大会战的科学家们，包括屠呦呦都认为，这是中国科学家的集体荣誉。

　　毕竟，时至今日，其他国家的科学家都没有开发出优于青蒿素的抗疟药。青蒿素不仅高效和速效，而且低毒，尤其是至今未诱导疟原虫产生抗药性，称得上是历史上最好的抗疟药。