苏州大学特聘教授Nature子刊揭示蛋白降解新机制

　　来自康奈尔大学、苏州大学医学部等机构的研究人员证实，IRE1α是内质网相关蛋白降解(ERAD )的一个内源性底物。这一研究发现发布在11月9日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

　　苏州大学医学部特聘教授龙乔明（Qiaoming Long）及康奈尔大学营养科学系副教授Ling Qi是这篇论文的共同通讯作者。多年来，龙乔明教授利用转基因斑马鱼和基因敲除小鼠作为模式动物，从事胰岛Beta细胞发生发育、功能与活性调控的分子机制研究。先后作为第一或通讯作者在国际有影响的学术刊物上发表论文多篇。

　　内质网相关蛋白降解（ERAD）是真核细胞蛋白质量控制的重要途径，它承担着对错误折叠蛋白的鉴别、分检和降解，清除无功能蛋白在细胞内的积累。ERAD过程包括错误折叠蛋白质的识别、蛋白质从内质网向细胞基质逆向转运和蛋白质在细胞基质中的降解三个过程。ERAD与人类的某些疾病密切相关，有些病毒能巧妙利用ERAD逃遁宿主免疫监控和攻击。

　　作为一种内质网固有的跨膜蛋白，IRE1同时具有蛋白激酶和核糖核酸内切酶活性，是非折叠蛋白反应（UPR）的上游组成部分，也是UPR特异性下游基因表达的调控中心。哺乳动物IRE1可分为两种类型：IRE1α和IRE1β。IRE1α表达范围比较广泛，在胰岛及胎盘中高表达，而IRE1β只在肠道上皮细胞有表达。IRE1α-XBP1途径是UPR三种途径中进化最保守的一个，并在一些疾病的发生与发展中起到关键作用。

　　在这篇文章中，研究人员发现IRE1α是Sel1L–Hrd1 ERAD复合物的一种真正的底物。在基础情况下ERAD介导的IRE1α降解以一种BiP依赖性方式发生，IRE1α的膜内亲水残基和凝集素蛋白OS9是其必要条件，且内质网应激可以削弱ERAD介导的IRE1α降解。在体内外，ERAD缺陷可使得IRE1α蛋白稳定、累积及轻微激活。尽管肠上皮细胞特异性Sel1L基因敲除小鼠(Sel1LΔIEC)能存活且看起来正常，它们以一种IRE1α依赖性而CHOP非依赖性方式对实验性大肠炎和炎症相关生态失调高度敏感。

　　因此，Sel1L–Hrd1 ERAD通过控制IRE1α蛋白质周转发挥独特的重要功能，抑制了IRE1α信号。