新药创制重大专项“十三五”储备力量和主要看点

　　制药行业最核心的竞争力来源于新药创制水平，根据FDA的公开数据，2010～2015年美国批准了209个新药品种(包括新分子实体药物NMEs和新生物制品BLAs)，其中绝大部分品种来源于本国制药企业。

　　与美国不同，长期以来中国制药行业的重心在仿制药上。中国一度被称为仿制药大国，仿制药市场占据了国内医药市场的绝大部分份额。

　　不过近几年，中国自上而下从政府、社会、科研机构到企业，都对新药研发越来越关注和重视，一系列对新药利好的政策陆续出台。其中，2008年国家出台的新药创制重大专项影响尤为深远，该专项是建国以来国家对新药创制的最大力度支持，其中中央财政预计投入260亿元，“十一五”的3年和“十二五”的前4年累计中央财政投入达130.5亿元。

　　在新药创制政策等的大力扶持下，中国自主新药创新取得了巨大突破。近年来，中国创新药获批数量逐步提升，“十二五”5年累计获批的原创新药达19个。

　　随着政策的实施，中国的创新药研发能力也在提升。根据公开新闻报道，“十一五”期间国内共有16个品种获得新药证书，“十二五”期间共有85个品种获得新药证书。

　　不久前召开的“重大新药创制科技重大专项召开总体组工作会议”提出，“十三五”重大专项的预期目标及考核指标是——研制30个新药，8～10个为原创性新药。从考核目标中可以看出，“十三五”将更为关注创新药的价值。

　　七年成绩单

　　23个自主研发一类新药获批取得新药证书，其中19个品种已有生产批件，不少品种创新程度达到国际水平

　　回顾2008年至今，据笔者的统计，目前正式立项的新药创制专项项目数量已达1525项，覆盖了新药包括临床前、临床研究、Ⅳ期研究、产业化研究等多个阶段。此外，最新的2016年国家“重大新药创制”科技专项课题复审答辩已经收官，共有122个课题参与了复审答辩，这其中又将培育出多个有市场前景的创新药。

　　项目开展以来，受国家重大新药创制政策支持，已有23个自主研发一类新药获批取得了新药证书，其中19个品种已经取得生产批件，具备了生产资格。

　　在已上市的19个原创一类新药中，不少品种的创新程度达到了国际水平，市场获益也颇为丰厚。

　　誉为堪比“两弹一星”的贝达的埃克替尼(凯美纳)是中国第一个具有完全知识产权的小分子靶向抗肿瘤用药，于2011年获批上市。凯美纳主要定位于非小细胞肺癌，与主要竞品易瑞沙相比，其日治疗费用更低，且临床研究显示凯美纳安全性更佳，相关报道称2015年凯美纳销售额有望达到7亿元。

　　恒瑞的阿帕替尼是全球第一个获批的针对晚期胃癌的小分子靶向药物，已于2014年底前获批，该药针对VEGFR2。

　　百泰生物的尼妥珠单抗(泰欣生)是全球第一个人源化EGFR单抗药物，可用于多种消化领域恶性肿瘤。与同类竞品西妥昔单抗相比，泰欣生人源化程度更高，免疫原性等不良反应更少。

　　西达本胺是深圳微芯生物自主研发的获全球ZL授权的HDAC类药物，也是全球首个获批的该类口服药物，主要针对外周T细胞淋巴瘤。该品也是第一个仅完成Ⅱ期临床就获批的原创新药。

　　除了以上4个肿瘤药，具有不错的市场前景或创新性的还包括：COX-2抑制剂艾瑞昔布，治疗年龄相关性黄斑病变的康柏西普，首个国内自主研发上市的ARB药物阿利沙坦酯，全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗，以及全球首个针对手足口病的肠道病毒71型灭活疫苗。

　　强大的后续储备资源

　　266个品种正在开展临床研究，50个品种申报生产；政策面审评积压问题将大大缓解

　　“十二五”的新药创制政策已经为中国的新药研发储备了巨大的资源。目前，已经纳入新药创制专项的品种有266个正在开展临床研究，50个品种申报生产，此外还有数百个品种在申报临床批件或进行临床前研究工作。“十三五”的新药创制政策计划每年依然优选一批新药创制品种，进一步扩大新药创制政策支持范围，目标是研制30个新药，8～10个为原创性新药。

　　审评积压、审批时间过长是目前制约新药创新的重要问题之一，“十三五”期间这些问题有望逐步得到解决。

　　针对药品注册积压，2015年下半年起，CFDA连续下重拳：7月22日，发文要求自查临床数据，直指目前较为严重的抢仿和3.1类药物临床数据造假；7月31日，发布“关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告”进一步要求临床数据真实；8月28日和9月9日，连续发公告敦促尽快提交自查报告。

　　当大家还心存侥幸时，CFDA短时间内发布了多份通告，一些大型制药企业、一线CRO公司和顶级医院GCP机构的项目都被退审。事前不少业内人士还自信地认为核查风暴目标应该是一些中小规模或者有瑕疵的企业公司，目的是杀鸡儆猴，但从目前的结果来看则是不仅杀鸡同样杀猴。

　　除了核查，新的化药注册申报分类改革意见稿也开始面向社会征求意见，该征求意见直面目前化药“新药非新药”的问题。大量的“伪新药”占据了审评资源，未来中国的新药注册将与国际接轨，中国批准的新药也必须是国际新药，而不是仅仅针对中国。

　　既然大量的药品将成为仿制药，那么对仿制药的要求必将更为严格。前期被认为“雷声大雨点小”的一致性评价也将逐步落地，10月30日、11月6日和11月18日出台的人体生物等效性研究技术指导原则等3项措施政策都对一致性评价提出了更高的要求。

　　从2015年年初开始，CFDA的政策越来越密集，也越来越严格。政策趋紧在短期内无疑会给多数制药企业带来较大困难，但这也会把那些大量挤占审评资源的低水平抢仿药或仿制药剔除出去，审评积压的问题将大大缓解，对于创新药来说无疑是利好。

　　“十三五”看点

　　107个至少进入申报临床阶段的品种，14个已在申报生产的品种；研究靶点范围、“伪创新药”、替尼扎堆、创新中成药评审制度

　　关于“十三五”新药创制方向，有一个问题值得关注：“十三五”进一步聚焦了新药创制方向。早期新药创制政策主要提出解决重大疾病如恶性肿瘤，后期将抗肿瘤进一步聚焦为靶向抗癌药物，最新的指南更圈出了研究靶点(如PI3K/AKT/mTOR、AKT、cMet、PD-1等)。明确范围无疑将使国内制药企业研发目标更准确、减少盲目投资风险，但从另一方面看，暂且不说这些靶点是否合适，由于新药创制的核心是创新，这样的限制无疑会束缚一部分科学家的手脚。因此笔者认为，是否应当在药物研究早期就将创新进行限制，还有待商榷。

　　新药创制政策实施以来，已有23个自主研发创新药获批，那么“十三五”哪些是有希望的品种呢？参考目前已获批创新药，从申报到获批的平均时间为6～8年，也就是说，未来五年能获批的药物至少是目前已开始申报临床者。

      排除非自主研发品种，目前已至少进入申报临床阶段的重大新药创制一类新药包括107个品种，其中有14个品种已经在申报生产，最有望于“十三五”期间获得新药证书。

　　从数量上看，在新药创制等政策的激励下，国内创新药研发水平提升迅速，在研药物储备也非常丰富。不过，有3点笔者依然觉有需要指出：

　　第一，替尼扎堆非常严重，其中约一半的化药创新药属于替尼类，产品良莠不齐，大部分扎堆到热点领域，创新靶点品种数量少。

　　第二，一些创新药聚焦的是已经落后或淘汰的研究方向或技术，这些品种即便创新性强，但市场未必接受。

　　第三，新药创制的核心目标应该是自主创新，提升中国的新药创新力，但其中仍有一些“伪创新药”，虽然产品来源于国外、引进国外先进技术产品无可厚非，但一些品种其实是国外已经开发多年并未成功的品种，这些品种未必能在中国获得成功。

　　此外，107个品种中，包括76个化药，显示化药依然是最有可能取得新药研究的突破；30个是生物药品种，主要集中在肿瘤药和疫苗；中药品种仅有1个。屠呦呦教授的获奖对中药创新无疑有巨大鼓舞，但目前西药化药的评审思路对于中药而言依然困难重重，中国的创新中成药期待有符合其特点的审评制度。