明星抑癌基因p53如何抑癌？

　　p53为肿瘤抑制蛋白（也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白），属于最早发现的肿瘤抑制基因（或抑癌基因）之一。p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。因此，p53蛋白被称为基因组守护者。总而言之，其角色为保持基因组的稳定性，避免突变发生。在遏制肿瘤细胞生长、DNA修复、以及细胞程序化死亡等方面扮演着十分重要的角色。通常50%以上的癌症病人中p53基因发生了突变。但是，p53这种抑癌功能背后的机制——为什么抑制这个基因可形成肿瘤，我们并不完全了解。

　　在2014年5月，美国科罗拉多大学癌症中心和科罗拉多大学博尔德分校的科学家们，使用一种新技术，通过确定p53调控其他什么基因，梳理出p53 基因如何能抑制肿瘤，相关研究结果发表在国际生命科学领域的顶尖杂志《eLife》，描述了由p53直接调控的几十个新基因，从而向我们展示了这个明星抑癌基因是如何发挥作用的。

　　近期，美国UT西南医学中心的研究人员发现，在癌症中最常突变的基因p53，能够通过抑制某些可导致基因组不稳定性的可动因子，而阻止肿瘤的形成。这项研究的结果，最近发表在《Genes & Development》，或许有一天会为癌症的诊断和治疗带来新的途径，该研究的资深作者是UT西南医学中心的细胞生物学教授John Abrams。

　　研究人员发现，正常的p53基因作用可抑制转座子，称为逆转录因子的可移动遗传元件可以自行复制，并移动到染色体上不同的位置。但是，他们发现，当p53被突变抑制时，这些可动因子就戏剧性的爆发。研究发现，在p53基因得以抑制的癌症小鼠和两种人体肿瘤（维尔姆斯瘤和结肠肿瘤）标本中，转座子变得非常活跃。

　　Abrams博士解释说，在一种健康的状态下，某些机制可使这些逆转录因子保持安静，并处于非活跃状态。其中的一个机制就是p53作用。相反，当p53突变时，逆转录因子可能爆发。

　　Abrams博士说：“如果你把基因敲除，转座子就可能通过使基因组变得高度失调，而对其造成严重的破坏，从而导致疾病。我们的研究结果有助于解释‘为什么癌症基因组远比正常的基因组更为流畅和稳定’。他们还提供了一个新的框架，用以了解正常细胞是如何成为肿瘤的。”

　　Abrams博士说，虽然还需要更进一步的研究，但是该研究小组这些研究结果，具有潜在重大的临床意义。他说：“了解p53如何阻止肿瘤，可让研究人员通过治疗干预，纠正p53被抑制的病例。如果逆转录因子是某些p53驱动的肿瘤的关键，那么寻找某种方式抑制它们，就有可能让我们阻止那些癌症，或进行干预以阻止它们的进展。”

　　这一见解也可能促进某些癌症的诊断，通过p53和转座子活性相关的生物标志物进行诊断。Abrams博士说：“一种可能性是，或许血液或尿液测试可以检测出异常的逆转，有可能是某些类型癌症的标示。”

　　对p53如何发挥抑癌作用有了了解之后，科学家们就可以为p53突变导致的癌症，研发治疗方法。2015年5月，由美国石溪大学医学院病理学教授 Ute Moll博士领导的一个国际癌症研究小组，在一个癌症模式中清除了累积的突变p53蛋白，证实其可导致肿瘤显著消退，提高生存率。他们的研究论文发布在《自然》（Nature）杂志上。而在2016年伊始，加州大学洛杉矶分校的科学家们开发出了一种有前景的新方法来治疗妇科恶性肿瘤。这种方法将焦点放在了p53蛋白上，在罹患最致命形式的生殖系统癌症——高分级浆液性卵巢癌(serous ovarian cancer)的妇女中p53常常突变。