新加坡癌症科学研究所的研究者们发表重磅综述

　　抑癌基因P53是一种主要的转录因子，参与多种细胞功能的调节。在癌症中，P53抑制细胞的增殖，以应对各种刺激，包括DNA损伤、营养缺乏、缺氧、过度增殖信号，从而防止肿瘤的形成。

　　因此，它被恰如其分地称为“基因组的守护者”。在正常生理条件下，P53水平受到MDM2的严格调控，MDM2是一种E3连接酶，通过泛素蛋白酶体依赖的途径触发P53的降解。P53还可以通过与其启动子结合来诱导MDM2的表达。这创造了一个负反馈循环，以促进P53的降解，以维持低细胞P53。

　　在细胞应激状态下，P53经历了一系列的翻译后修饰，如1)磷酸化，通过破坏其与MDM2的相互作用来稳定P53，2)序列特异性dna结合，3)反式激活P53激活或抑制其参与控制细胞周期、dna修复以及诱导衰老和凋亡的靶基因。

　　近日，来自新加坡癌症科学研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Role of p53 in breast cancer progression: An insight into p53 targeted therapy”的综述性文章，该研究强调了在临床前和临床开发中克服野生型和突变型携带p53的乳腺肿瘤中p53失活的治疗策略，并讨论了它们在临床前和临床环境中的有效性和局限性。

　　转录因子P53是多种细胞过程的重要调节因子。在存在遗传毒性应激的情况下，P53被激活以促进DNA修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中，P53的肿瘤抑制活性经常被其负调控因子MDM2的过度表达或突变所失活，该突变存在于30-35%的乳腺癌病例中。

　　值得注意的是，乳腺癌中P53突变的频率与亚型高度相关，大多数激素受体阳性或管腔亚型保持野生型P53状态，而激素受体阴性患者主要携带具有功能获得致癌活性的P53突变，这可能导致较差的预后。

　　因此，针对不同亚型乳腺癌的野生型和突变型P53的双管齐下的策略可能具有临床意义。近年来，基于P53的治疗方法发展迅速，包括独特的小分子化学抑制剂、装订多肽、PROTACs，以及使用载体和工程抗体的几种基于遗传的方法。

正常情况下，MDM2调控P53蛋白

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923534/

　　总之，P53是乳腺癌的一个高度相关的治疗靶点，值得进一步的临床开发，特别是在具有高P53突变负担的TNBC和HER2阳性亚型的患者中。优化p53相关的治疗策略，包括合理的组合，将是未来的重要方向。