NatureCommunications:调控纤毛发生的新机制

　　近日，Nature Communications刊登了美国梅奥医学中心研究人员关于脂类分子参与调控纤毛发生新机制的研究论文。该研究首次报道了磷脂酰肌醇的一对激酶—磷酸酶组合通过调节磷脂酰肌醇在中心体周围的浓度调控纤毛发生的新机制，此项研究对理解人类纤毛病等疾病的病理机制具有重要意义。

　　纤毛是一种由纤毛基体向细胞表面伸出的细胞器结构，内部是由微管组成的轴丝，外包有一层与细胞膜相连续但又具有独特分子构成的纤毛膜。纤毛或类纤毛结构广泛分布于动物体内的几乎所有细胞，作为机械力和化学分子探测器，在细胞生命活动的各个方面，尤其是参与调控细胞的增殖、分化、生理活动以及胚胎发育中发挥关键作用。

　　近年来随着测序技术的快速发展，研究人员发现越来越多的疾病都与纤毛结构异常、功能失调相关，这些疾病被统称为纤毛病。此外，恶性肿瘤以及糖尿病的发生也与纤毛功能异常有关。正因为如此，深入探索纤毛发生的机理不仅对完善生物学基础理论，而且对理解纤毛病等人类疾病的病理机制，改善其诊断和治疗方法具有重要启示。

　　细胞在接受纤毛发生的信号后，蛋白激酶TTBK2被募集到纤毛基体上，此过程依赖TTBK2与位于基体上的蛋白CEP164之间的作用。TTBK2结合到基体导致抑制微管延伸的蛋白CP110离开基体顶端，启动纤毛轴丝向细胞表面延伸和纤毛发生。PIPKI是一种在细胞中以4-磷酸-磷脂酰肌醇（PI4P）为底物合成4，5-二磷酸-磷脂酰肌醇（PIP2）的脂类激酶。

　　梅奥医学中心的徐清问博士等在此前报道该蛋白负向调控中心体复制的工作基础上，利用超分辨率显微技术发现该蛋白也定位于纤毛基体。有趣的是，一个纤毛病相关的磷脂酰肌醇磷酸酶INPP5E也位于纤毛基体，当细胞接受纤毛发生的信号后，INPP5E会由纤毛基体离开，提示此激酶和磷酸酶可能作为阴阳两相协调磷脂酰肌醇在纤毛基体周围的浓度。

　　接下来的研究中该实验组发现，作为PIPKI的底物，同时又是INPP5E的产物的4-磷酸磷脂酰肌醇确实富集在纤毛基体周围，更重要的是，其浓度受INPP5E和 PIPKI调节。功能研究显示，这两个蛋白能够通过调控TTBK2的募集来调节纤毛发生。4-磷酸-磷脂酰肌醇可以抑制TTBK2和CEP164的相互作用，使TTBK2的募集受阻。当INPP5E在接受纤毛发生的信号后离开纤毛基体，导致4-磷酸-磷脂酰肌醇的浓度显著降低，该抑制效果被去除，纤毛发生程序开始启动。

　　该研究属首次报道磷脂酰肌醇类分子在纤毛基体周围富集并参与调控纤毛发生，对在机制上进一步完善明纤毛发生过程的基础理论具有重要意义，并有助于理解纤毛病的病理机制。