选择性杀死癌细胞的新策略

　　本周在《Cell Reports》杂志发表的一项研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员指出，抑制钙离子到细胞动力室——线粒体的转移，可特异性地对癌细胞产生毒性。

　　本文资深作者、生理学系主任Kevin Foskett博士指出：“这表明，线粒体的钙依赖性，是癌细胞的一种新特征。这种对‘钙离子到线粒体的转移’产生的意想不到的依赖性，可使癌细胞生存，让我们感到非常吃惊。”这些研究结果指出了一种全新的癌症药物靶点。

　　一种特殊的蛋白质——简称IP3Rs，是跨内质网（ER）膜的钙离子通道蛋白的一个常见家族，内质网是每个细胞内一个小管子的网络，参与制造蛋白质和脂类。来自内质网的钙离子通过通道释放，并调节许多细胞功能，包括细胞代谢。这主要是通过给线粒体供应钙而实现的，在线粒体中它能刺激ATP生产，给细胞功能提供能量。

　　体内大多数健康细胞都依赖于一个复杂的过程，称为氧化磷酸化，来产生ATP。关于“细胞的线粒体——能量库，是如何产生ATP的”的知识，对于了解正常细胞的新陈代谢非常重要，这将为异常的细胞代谢（如癌症的情况）提供见解。

　　2010年在《Cell》杂志发表的一篇论文中，Foskett实验室表明，调节ATP的一种基本控制系统，是钙离子从内质网到线粒体持续不断的穿梭，并且这能保持多种细胞类型的ATP水平正常。他们还发现，当不存在这种钙离子转移的时候，ATP水平会下降，并且一个叫做自噬的过程会被诱导，这样细胞就能存活。

　　研究小组检测了所有类型的细胞，抑制线粒体的钙离子吸收，可诱导一种生物能量危机，重编程细胞的新陈代谢。癌细胞的一个标志是，重新设定自己的新陈代谢，即使当营养物是可得到的，以给癌细胞提供必需的构建模块进行分裂和生长。同样地，所有主要的肿瘤抑制基因和致癌基因都与代谢途径有关。

　　Foskett说：“因此，我们想知道，线粒体吸收的钙在癌细胞生存和代谢中发挥了什么作用。”利用乳腺癌和前列腺癌细胞系和转化成癌细胞的人成纤维细胞，研究小组发现，阻断钙从内质网到线粒体的转移，可减少ATP的生产，并诱导自噬，类似于在正常细胞中看到的。然而，他们也发现，虽然自噬对于正常细胞的生存来说是足够的，但它对于癌细胞是不足的。这些细胞以大规模死亡作为回应，而它们的正常相对物则存活。给细胞提供通常用于线粒体中的代谢底物，可修复抑制线粒体钙吸收的致命作用。Foskett解释说：“这表明，细胞死亡是由受损的生物能量引发的。”

　　抑制IP3R通道的活性，可强烈抑制小鼠的黑色素瘤肿瘤生长。研究小组证实，肿瘤生长的抑制是由于坏死所致的细胞死亡，这发生在肿瘤细胞分裂的时候。当线粒体不能吸收钙时，正常细胞没有死，因为当它们的新陈代谢受损时，它们的生长会变慢，从而避免了与细胞分裂相关的死亡，而癌细胞继续尝试生长和分裂，并因此遭受死亡。

　　Foskett说：“我们的研究结果，揭示出了癌细胞对于钙转移的一种根本的和意想不到的依赖性——钙通过IP3R通道转移到线粒体，使其生存。癌细胞内的线粒体依赖于钙。这种依赖性现在可以被认为是新的癌症治疗靶标。我们的研究表明，这种完全意想不到的药物靶标，可以促使开发出新的药物杀死癌细胞，特别是通过靶定内质网释放的钙离子和线粒体吸收的钙离子。现在面临的一个重大挑战是，找到能做到这一点的药物。”

　　原文：Selective Vulnerability of Cancer Cells by Inhibition of Ca2+ Transfer from Endoplasmic Reticulum to Mitochondria