Cell综述：三种泛素连接酶

　　泛素化(ubiquitination)作为一类作用方式更加复杂且作用结果更加多样的蛋白质修饰, 在细胞生命周期各个方面扮演着同样重要的角色。

　　泛素化过程通常需要3种泛素酶的协同作用，其中E1泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme)与E2 泛素偶联酶(ubiquitin-conjugating enzymes)激活泛素，将其链接到蛋白底物上，而泛素连接酶在靶蛋白的特异性识别以及泛素化系统活性的调控中起着最重要的作用。

　　3月24日Cell杂志以“Types of Ubiquitin Ligases”为题，介绍了E3泛素连接酶(ubiquitin-ligase enzymes)的主要类型，这种酶可以根据特征结构域，以及泛素传递到底物蛋白的作用机制，分为三个家族：RING E3s、HECT E3s和RBR E3s。

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　　RING E3s

　　RING-finger家族的E3均含有相似的E2结合结构域，作为桥梁将活化的泛素从E2直接转移到靶蛋白，其本身并不与泛素发生作用。这个泛素连接酶家族，有大约200个成员，将小的调节蛋白（泛素）添加到其他蛋白质上，从而靶定它们以降解。

　　Friedrich Miescher 生物医学研究所的研究人员发现COP9 信号小体与Cullin RING E3泛素连接酶（CRLs）关系密切，研究显示8个CSN蛋白质中的6个，构成一个马蹄形环。在这个环中，CSN5和CSn6捆绑在一起。CSN5特别重要，因为一旦结合泛素连接酶，它就能移除NEDD8。科学家发现，一旦形成环状的蛋白质被组装时，仍然无效的CSN5只被引导到其在复合物中的适当位置。最后，当结合neddylated CRL时，该蛋白复合物变得具有功能性。这种存在由CSN4感测到，它会通过CSN6将这种状态传达给CSN5，CSN5反过来又会改变构象成为酶活性。

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　　HECT E3s

　　HECT（homologous to E6AP C terminus）家族具有HECT结构域，其中保守的Cys残基可与E2携带的泛素形成硫酯键，E2先将泛素传递给E3，再由E3递呈给底物 。

　　科学家研究最多的是HECT类E3中Nedd4家族(neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4)，近期来自军事医学科学院的研究人员在新研究中证实，NEDD4通过影响TRAF3的泛素化促进了CD40介导的AKT激活。

　　研究人员发现NEDD4是CD40信号复合物的一个新组成元件。它在CD40介导的AKT激活中发挥关键作用，并通过调控活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase)参与调控了免疫球蛋白类别转换。研究人员证实，NEDD4组成性地与CD40互作，并介导了TRAF3 K63位泛素化。NEDD4促使TRAF3泛素化在CD40介导AKT激活中起至关重要的作用。

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　　RBR E3s

　　RBR E3连接酶是近年来发现的泛素连接酶，由于它对免疫系统起调节作用，成为一类新型的、相对尚未开发的药物发现靶点。

　　今年1月，来自斯坦福Burnham Prebys药物探索研究所的研究人员揭示出了一种独特的泛素连接酶复合物的原子结构。这项新研究揭示了RBR E3连接酶的整个活性结构，在肿瘤学和免疫学中具有显著的治疗意义。呈现的三维结构提供了有关这一复合物分子结构的一些新见解，使得我们能够推断出它的运作机制。

　　研究人员发现他们分析的活化形式E3连接酶HOIP，采用了与其他类型的E3连接酶显著不同的一种方式：一种延伸的方式来附着泛素。这或许是它能够发挥作用激活NF-kB信号通路的关键，NF-kB信号过程已被证实是细胞生存和死亡的一个调控因子，帮助协调了免疫系统。

　　NF-kB是细胞内炎症的一个主要调控因子，人们认为NF-kB激活通过抑制细胞死亡并促进炎症推动了癌症形成。这一研究移除了阻碍利用RBR E3连接酶作为癌症和炎症疾病药物靶点的一个重大技术障碍。