肠道菌群从被忽略到备受关注

　　5月19日是世界炎症性肠病日，在2010年此日设立之初，和此病密切相关的肠道菌群在大多数人眼里还很陌生，可以说是人体中“被遗忘的器官”。然而，短短6年下来，肠道菌群已成为科研界最为火暴的领域之一。其相关研究成果经常占据《自然》《科学》和《细胞》杂志封面，而这些顶级杂志也不免专门为其编发增刊，比如《科学》杂志在4月29日就第二次以专刊的形式系列发表肠道菌群方面的研究。

　　肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR等，已然比肩成为生命科学的最热点。

　　小小菌群，究竟有何魔力，能够成为“霸刊”大魔王？

　　从怀疑到信赖

　　5月8日，“第3届中国整合肠病学学术会议”在江苏省南京市圆满落幕。此次会议可谓“大咖”云集，会集了中外菌群研究方面的一流专家，西京医院樊代明院士、中科院心理健康重点实验室金锋教授等均作了精彩报告。

　　这是南京医科大学第二附属医院肠病中心主任、副主任医师张发明组织的第三次会议了。与前两次会议相比，此次会议从规模到内容，都呈现出了比以往更为火热的气氛。究其原因，张发明告诉记者，显然与大家对菌群重要性认识程度的提高大大相关。

　　在2014年《中国科学报》记者对张发明以及他所研究的粪菌移植进行报道之初，大部分人，包括医生以及专业人士在内听到“粪菌移植”四个字，多半还是持保留及怀疑态度的。用粪便里的菌群治病，确定不是开玩笑吗？

　　绝对不是。从美国著名的约翰斯•霍普金斯医院第一次了解到粪菌移植这项技术之后，张发明很快决定回国开展研究。并且将人类粪菌移植的起源追溯到至少1700年前的中国。在南京医科大学第二附属医院，他组建了自己的复杂肠病团队，报道了世界上第一例使用粪菌移植方法成功治疗的难治性克罗恩病。

　　在此之前，难治性克罗恩病让全世界的医生们束手无策。作为一种原因不明的肠道炎症性疾病，克罗恩病可在胃肠道的任何部位发生。尚无根本的治愈方法，许多病人出现并发症，须手术治疗，而术后复发率很高。在南医大二附院肠内科的病房里，记者曾与多位不同年龄、性别的克罗恩病患者交谈过。饱受病痛折磨的他们大多消瘦、寡言，伴随常年的腹泻症状，对于饮食要严格注意，甚至很多时候只能以营养液为生。张发明告诉记者，随着生活压力的加大以及饮食习惯的恶化，难治性肠病愈发有年轻化的趋向，而且从经验上看，越是发达地区，越是容易出问题。反倒勤吃五谷杂粮、生活习惯没那么“干净”的农村和不发达地区似乎更容易保持肠道健康。

　　并不能说粪菌移植就是能治愈克罗恩病或者说是其他难治性肠病的灵丹妙药，但是它确实给这些患者带来了另外一种选择和希望。从回国之后，张发明和团队一直致力于推广粪菌移植技术，他们和天津大学团队合作开发了粪菌分离的智能化系统，将医生从分离粪菌这项艰苦劳动中“解放”出来；和樊代明院士、吴开春教授等人建立了面向全国应急救治严重肠道感染的非营利性“中华粪菌库—紧急救援计划”，大家亲切地称为“便便银行”，可以第一时间为需要的患者提供健康、标准化处理的粪菌；在全国范围内和各兄弟单位开展合作，推广粪菌移植技术……

　　谈及这几年工作中最大的体会，张发明告诉记者，是大家对粪菌移植的接受度明显提高了。“中国医师对粪菌移植技术的态度经历了三个阶段，从高度怀疑到勉强相信，再到逐渐信赖。最初应用此技术时，面对的是很大一部分医师的强烈指责，甚至有人曾说我是‘疯子’。但是医师又是实用主义者，随着其确切的临床疗效摆在眼前及国际上对肠道菌群研究的快速大幅推进，大家对肠道菌群的认识越来越深刻，目前我国已应用粪菌移植技术治疗了1000多例患者。”

　　今年5月19日是第六个世界炎症性肠病日，张发明团队又传来了好消息——之前粪菌的输注主要取决于病变部位以及所患疾病的特点，途径有经口服，经鼻胃管、鼻空肠管、胃十二指肠镜，经肠镜及保留灌肠以及经造瘘口等。但这些方法有其各自的局限性：口服方法简便、经济，但一般患者可能难以接受；经鼻胃管、鼻空肠管、胃十二指肠镜均须常规给抑酸药物以减弱胃酸作用，而且粪菌悬液又不一定能到达结肠远端部位，所以不适用于结肠病变患者，尤其合并肠梗阻的患者；经造瘘口则有可能会进一步增加感染概率。

　　为了进一步解决输注途径的问题，张发明及其团队研发了一种新的具备极高人文关怀的粪菌移植途径——经内镜结肠植管（TET），通过普通肠镜检查至回盲部，沿活检孔插入TET管、送入导管至回盲部，用3到4枚钛夹内固定TET管肠内端，退出肠镜，拔出导丝，最后用透明膜将TET管肛外端固定于臀部。相比于传统的移植途径，这种创新途径更加简单经济，而且可以全结肠给药，同时方便短期内多次重复治疗。相关论文已提前在Endoscopy子刊Endoscopy International Open发表。

　　从忽略到受关注

　　如前文所言，人体菌群的重要性正在被越来越多地提出和重视。作为一个长期以来被忽略的重要“器官”，如何维持健康的菌群状态日益成为关注重点。

　　人们逐渐明确，肠道和肠道微生物的配合，可能是人体免疫力产生的源泉之一，肠道可能是免疫力的发动机之一。生活方式、卫生习惯、饮食、药物等都会影响肠道微生物的种类、数量和功能。这让人的免疫系统有不同的响应，或是超敏（过敏）反应，或是免疫缺陷。

　　微生物和免疫系统的变化，促进胰岛素抵抗和慢性炎症等发生，代谢综合征、肥胖、糖尿病甚至癌症等问题可能就此出现。

　　科研人员们正在对不同的慢性疾病进行研究，发现基本所有慢性疾病的进程都与肠道微生物密切相关。人体有70%以上的黏膜免疫发生在肠道，通过复杂的免疫机制，肠道和肠道菌群与全身各部位各器官发生紧密的联系。

　　肠道健康科普公众号“热心肠先生”创始人蓝灿辉告诉记者，慢性疾病的发生因素可以说非常复杂，不能贸然下结论说是肠道菌群这个单一因素造成了慢性病。但作为一个核心要素，肠道微生物在慢性病预防、管理和治疗中的作用已被充分认识。

　　“通过利用微生物作为生物标志物以评估慢病的进展、靶向性干预微生物以控制慢病，都是基础和转化研究的热门话题。”

　　通过动物实验、流行病学分析、临床对照试验等方法，科学家也明确了肠道的功能和健康非常容易受到各种各样因素的直接影响。其中一些因素有些是先天的，比如人自身的基因组；但更多的是后天的，特别是饮食习惯、运动、药物使用、手术等等。

　　其中特别需要注意的是抗生素的使用。作为一把双刃剑，抗生素既能够杀死导致感染的有害细菌，但同时也会损耗正常的肠道菌群，损伤免疫系统，使人体在面对超级细菌感染的时候变得更加脆弱。未来开发治疗细菌感染的新方法或者对现在使用的抗生素进行补充，或者提供更加特异的靶向替代策略。抑菌素、粪菌移植等都被看作针对广谱抗生素的替代方法。

　　蓝灿辉特别提醒说，虽然肠道菌群展现出“神奇”的本领，但不代表其相关产品就是灵丹妙药。他说道：“肠道微生物的研究，并不是灵丹妙药的背书；最新的研究成果，绝不是某个特定产品的背书。”

　　再添一把火

　　5月13日，美国白宫科学和技术政策办公室（OSTP）与联邦机构、私营基金管理机构一同宣布启动新的国家微生物组计划（National Microbiome Initiative，简称NMI），以促进不同环境的微生物组研究。

　　可以说，这项计划给本已足够火暴的菌群研究再添一把火。据白宫公布的信息显示，NMI关注的方向包括：支持跨学科研究，解决不同生态系统微生物的基本问题；开发平台技术，对不同生态系统中微生物组的认识以及知识的积累，并提高微生物数据的访问；通过公民科学、公众参与，扩大微生物的影响力。

　　NMI可以说阵容空前强大——美国能源部、航空航天局、国立卫生研究院、美国国家科学基金会、农业部都囊括在内，各自公布了相应的研究方向。未来这些部门将一起展开环境微生物的研究，构成NMI的研究系统。以往美国政府每年会投入3亿美元花在微生物研究上，而NMI将会令这一数字增长1.21亿美元。作为对白宫这一举措的回应，投资者以及科研机构会跟进4亿美元的资助。

　　虽然也有人提出这一计划有作秀之嫌，但无论如何，NMI足以让全人类对微生物世界的关注再上一层楼。可以确定在不远以及遥远的未来，将有更多微小生命体“霸占”我们更多的视线。