第二军医大学苏长青教授MolCancerTher发表癌症治疗新策略

　　第二军医大学东方肝胆外科医院及国家肝癌科学中心的研究人员，针对癌症细胞内广泛表达的致癌性microRNAs，建立了一种能够同时干扰多种致癌性microRNAs功能并影响多条癌症发生发展信号传导途径活性的肿瘤治疗新策略。这一重要研究成果5月18日在线发表于美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）主办的《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。第二军医大学苏长青（Changqing Su）教授是该篇论文的通讯作者，李晓雅（Xiaoya Li）为第一作者。

　　苏长青长期从事肿瘤发病机制及生物靶向治疗研究，在抗肿瘤创新药物研发方面得到国家科技重大专项重大新药创制项目的支持。

　　人类相当数量的基因受microRNAs（miRNAs）的调控，miRNAs分子小、数量多、分布广、作用大，在生物的生命进程中起到关键作用，包括调节细胞早期发育、细胞增殖、干细胞分化和细胞凋亡等。很多研究表明，miRNAs表达谱的改变参与肿瘤发生发展的整个过程。尤其是在肿瘤细胞内特异性高表达的一类致癌性miRNAs（Oncogenic miRNAs，OncomiRs），能够促进肿瘤细胞的发生、增殖、侵袭、转移。肿瘤细胞与其起源的相应正常组织细胞之间miRNAs表达谱的差异，为肿瘤的生物治疗提供了有用的分子靶标。近来，以miRNAs为靶点的肿瘤治疗方案有很多，但现有的治疗性研究大多针对单一miRNA。由于miRNAs作用的靶基因众多，调控机制复杂，一个miRNA可以靶向多个靶基因，一个靶基因也可能受多种miRNAs的调控，miRNAs及其靶基因调控广泛的信号传导途径的活性。因此，单一miRNA表达的干预对肿瘤的抑制效果很有限，癌细胞很容易通过旁路信号传导途径重新获得增殖活力。

　　苏长青及其课题组成员从肝癌细胞高表达的OncomiRs中筛选出12个作用机制不同、功能效应互补的OncomiRs，包括miR-21、miR-221/222、miR-224、miR-17-5p、miR-10b、miR106b、 miR-151-5p、miR-155、miR-181a/181b、miR-184、miR-1、miR-501，它们在肝癌的发生发展中分别作用于不同的靶基因和信号传导途径，分别对肝癌细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡发挥调控作用，甚至对乙肝病毒（HBV）的感染复制有促进作用，从而有助于HBV相关肝癌的癌变及进展。他们在癌细胞内引入一条人工设计的干扰性长链非编码RNA（Interfering long non-coding RNA, LncRNAi），该LncRNAi同时包含能与上述12个OncomiRs序列互补结合的序列，能够与OncomiRs的靶基因mRNAs竞争结合OncomiRs，从而消耗细胞内高水平的OncomiRs，实现对多种OncomiRs功能的联合干预，对OncomiRs的抑癌性靶基因起保护作用。这样的竞争性保护作用，需要竞争者（即LncRNAi）的拷贝数明显高于被竞争者（即OncomiRs的靶基因mRNAs）才能显现良好的效果。为此，课题组利用了一种能够在肝癌细胞中特异性高拷贝增殖的溶瘤腺病毒载体，介导LncRNAi的表达。随着腺病毒在癌细胞内特异性复制，LncRNAi在癌细胞内大量表达和高拷贝积累，实现对OncomiRs的抑癌性靶基因的竞争性保护作用，达到肿瘤靶向干预的良好且安全的治疗效果。

　　苏长青建立的这种竞争性消耗OncomiRs的抗癌新策略，可以同时有效封闭多个作用机制不同、或者作用机制互补的OncomiRs，广泛抑制OncomiRs相关的多条信号传导途径，对肿瘤的治疗更为有效。该抗癌策略克服了针对单一miRNA治疗的缺陷，不仅可用于肝癌的治疗，也可为其他肿瘤乃至其它疾病的治疗提供借鉴，具有良好的应用前景和开发价值。该治疗策略同时申请了国家发明ZL和国际PCTZL保护。