科学检测揪出“沉默的杀手”新Biomarker助力早期诊断卵巢癌

　　过去10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%。由于早期症状不明显，且早期肿瘤在盆腔检查中难以察觉，导致70%~75%的卵巢癌患者在确诊时已属晚期，卵巢癌因此被称为“沉默的杀手”。

　　更为遗憾的是，最近30年来，卵巢癌患者5年生存率都没有明显提升。6月2日，在上海举办的一场主题为“关注HE4检测，远离卵巢癌”的会议上，复旦大学附属肿瘤医院妇科主任吴小华指出，乳腺癌若能早期发现，患者的生存率能够从19%~23%提高至71%~90%，并极有可能实现治愈。

　　卵巢癌新型生物标志物——人附睾蛋白4（HE4）的发现及应用，在弥补现有检测方法不足的同时，也为卵巢癌早诊早治带来更为有力的依据。

　　CA125——不完美的“金标准”

　　尽管卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势，但其病因仍未明确。

　　美国疾病控制与预防中心（CDC）此前发布的卵巢癌五大高危人群分别是：年龄50岁以上的女性；未生育或者不孕，有子宫内膜异位症病史者；单独服用雌激素药物超过10年者；乳腺癌易感基因（BRCA1或BRCA2）发生突变的人群以及有卵巢肿瘤或恶性肿瘤家族遗传史者。

　　吴小华表示，虽然目前并不能完全明确卵巢癌的病因，但据流行病学调查，卵巢癌的发生与女性是否生育有着很大的关系。一线城市越来越多的女性选择“丁克”，不生育可能会为女性的健康带来隐患。

　　不仅如此，复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林也指出，擅自补充雌激素，比如食用雪蛤、蜂皇浆、部分美容口服液等，以及接受美容院的“卵巢保养”项目等，也都有可能增加患卵巢癌的风险。

　　可是，卵巢癌作为女性生殖器官最常见的恶性肿瘤，同时作为我国妇科恶性肿瘤首位死亡原因，由于卵巢位于盆腔深部，早期临床症状不明显，在没有出现压迫症状前盆腔检查很难察觉，所以80%的患者发现时都是晚期，并已扩散到其他器官，错过了最佳的治疗时机。

　　“卵巢癌的早期临床症状不明显、缺乏特异性，常常与消化道等其他原因引起的常见疾病混淆，采用科学、准确的检测方法是早期发现卵巢癌的关键。”吴小华说。

　　然而，现存诊断检测方法仍面临准确性这一挑战。目前，诊断卵巢癌主要依据阴道超声检查（TVU）和血液检查糖类抗原125（CA125）检测，但这两种手段都各有其局限性。TVU对肿块的良恶性判读有赖于医生的临床经验，导致假阳性比例高。而目前常用的被誉为“金标准”的CA125，实际诊断效果也并不完美。

　　专家表示，CA125的特异性低，其在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中也会出现升高现象。另外，CA125的敏感度也比较低，约20%~30%上皮性卵巢癌中不表达，约有50%以上的卵巢癌早期患者并没有出现CA125水平升高的现象，而在子宫内膜异位症、卵巢囊肿等良性疾病中CA125亦有升高，容易出现假阳性或假阴性。

　　由此可见，在卵巢癌临床诊断上急需一种更好的诊断工具以尽早诊断卵巢癌。在此情况下，新型生物标志物人附睾蛋白4（HE4）的发现及应用，恰恰在弥补了现有检测方式不足的同时，也为卵巢癌早诊早治带来更有力的依据。

　　新型生物标志物提高诊断准确性

　　“正常情况下，HE4在人体中有非常低水平的表达，但在卵巢癌患者的组织和血清中会非常高。作为单一肿瘤标志物，HE4对卵巢癌检测的灵敏度最高，尤其是在作为早期无症状阶段的I期疾病中。”郭林说。

　　郭林介绍说，HE4主要有四大特点：第一，在生殖系统和呼吸系统中表达；第二，是卵巢癌最常见升高的标志物；第三，无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高；第四，是对CA125的有效补充。

　　作为一种新的肿瘤标志物，通过检测体内HE4 的水平及其变化，有助于卵巢癌的早期诊断、鉴别诊断、治疗监测和预后评估。正常生理情况下，HE4 在人体中有非常低水平的表达，但在卵巢癌组织和患者血清中均高度表达。

　　另外，为了能够尽早对患者进行准确诊断，最全面的卵巢癌诊断方法是使用HE4与CA125联合检测。

　　研究表明，单独使用HE4的敏感度约为82.7%，单独使用CA125的敏感度为45.9%。而同时检测两种生物标志物则具有更高灵敏度和最高特异性，对卵巢癌阴性预测值和诊断准确率分别增加至96.2%和90.7%。

　　“HE4联合CA125检测可有效地对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断，指导医生对患者制定个性化治疗方案。”郭林表示，88%的卵巢癌患者都会出现HE4，临床医生可通过HE4联合CA125计算ROMA指数，对女性盆腔肿块的上皮性卵巢癌进行风险分级。

　　ROMA是利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法，近年来国外研究表明，ROMA可有效辅助评估绝经前和绝经后的女性盆腔肿块为上皮性卵巢癌的风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤。

　　郭林表示，与单独使用一种标志物相比，HE4与CA125联合检测能够更准确地检测出恶性肿瘤，并能将假阴性结果减少30%~50%，大大增加了卵巢癌诊断的准确性，更早鉴别I/II期卵巢癌并减少由于单独检测阴性导致的漏诊率，是卵巢癌早期诊断的高灵敏度标志物。

　　“面对严峻的肿瘤防治形势，肿瘤标志物在肿瘤辅助诊断、治疗监测随访中重要的医学价值已受到越来越多的认可。”罗氏诊断中国专业诊断部总监陈锦添也表示，罗氏诊断始终关注肿瘤标志物检测领域，为肿瘤患者提供完整的检测菜单。罗氏诊断Elecsys HE4检测联合Elecsys CA125检测，仅需一管血，18分钟即可为临床医师提供更准确的检测结果，帮助改善卵巢癌的早期诊断与临床管理。

　　神秘MicroDNAs帮助检测癌症。存在于染色体外部的奇怪环状DNA和错误产生这些DNA的细胞类型并不相同，这些环状DNA或可用于作为检测不同类型癌症的指示器。MicroDNAs 就是这种奇怪的环状DNA，存在种系特异性。不同的细胞类型，比如前列腺癌细胞或卵巢癌细胞，都会产生特殊类型的MicroDNAs，因此这就可以使得MicroDNAs作为潜在的生物标志物来揭示疾病发生的生物学过程。相关研究已发表于国际杂志Cell Reports上。

　　利用DNA图谱诊断癌症。香港中文大学教授卢煜明曾发现孕妇外周血中存在“漂流”的胎儿DNA，也就是说，假设每毫升母亲样品相当于1000个基因组，则总共含有1900条母亲的21号染色体、100条整倍体胎儿的21号染色体或150条21三体胎儿的21号染色体。如果诊断医生发现DNA样品中存在50条染色体的差异，那么他需要对数十万个分子进行计数，以提高鉴别能力。这一研究成果已公布于PNAS杂志上。

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