Nature：缺氧促进小鼠心脏再生|附5年研究历程

　　2016年10月31日，《Nature》期刊在线发表一篇文章揭示，极低氧环境可以使得原本已失去再生能力的小鼠心肌细胞（cardiomyocytes）再次启动再生功能。

　　德克萨斯大学Hamon再生科学和医学中心副教授Hesham Sadek带领团队完成了这一研究。他们设计了一个低氧室，将培养室空气中的氧气含量降低至7%（相当于登上了珠穆朗玛峰顶峰），用于培养健康的成年小鼠。试验2周后，研究人员发现小鼠心肌细胞再次进入分裂、增殖状态。

　　这一结果明显与常理相悖。因为早在2011年，Sadek团队就发现，成年哺乳动物的心脏组织不再具备再生能力。当研究人员切除刚出生小鼠的部分心脏组织后发现，新生小鼠的心脏组织具有自愈能力，类似于皮肤的自我修复。而且，再生的心脏收缩功能正常，其中的大多数心肌细胞来源于之前存在的心肌细胞，但是，小鼠发育7天后，这一再生能力却完全丧失了。（文献参考：Transient Regenerative Potential of the Neonatal Mouse Heart, Science）

　　为什么成年哺乳动物的心脏会丧失再生能力？

　　2014年，Sadek团队在《Cell》期刊发表文章证实，成年期心脏之所以会丧失再生能力，与氧气有关联。考虑到心脏处于富氧环境中，为了维持活跃的代谢状态而放弃了再生的能力。

　　氧气对于机体生存不可或缺，但是作为一种高度活化的非金属元素和氧化剂，氧气很容易与其他化合物形成有毒物质，例如活性氧。一旦氧自由基超标，会对机体细胞造成损伤。伴随着发育，心脏细胞线粒体数量增加。活跃的氧化作用会逐渐积累氧自由基损害DNA，使得心肌细胞周期阻滞，最终导致心脏失去再生能力。（文献参考：The Oxygen-Rich Postnatal Environment Induces Cardiomyocyte Cell-Cycle Arrest through DNA Damage Response, Cell）

　　2015年，峰回路转。Sadek团队发现，尽管成年哺乳动物的心脏无法再生，但是原有的心肌细胞依然能够分裂补充一定的新细胞。为了弄清楚原因，研究团队进行了一系列试验。

　　研究人员注意到，干细胞通常生存在低氧环境中，因为缺氧诱导因子1-α（Hif-1α）亚基能够维持干细胞自我复制和再生的能力。考虑到这一点，研究人员发现了一类特殊的缺氧性心肌细胞，它们类似于新生小鼠的心肌细胞，具有较小的体积、单核以及较低的DNA损伤。值得注意的是，这些缺氧心肌细胞是成年期心脏再生的主要“源泉”。

　　这些结果意味着，缺氧有利于心肌细胞周期循环。（文献参考：Hypoxia fate mapping identifies cycling cardiomyocytes in the adult heart, Nature）

　　缺氧有利于心肌再生

　　2016年，得益于上述5年的研究储备，Sadek团队证实，极低氧环境可以规避氧气对细胞的损伤，促使心肌细胞收获再生能力。

　　他们将培养室的氧气浓度从正常的21%下调至7%，培养数周后发现，氧气下降可以增加心肌细胞的数量，并改善心脏的功能。

　　研究人员曾试过15%的氧气浓度，但是却没有检测到心脏再生的迹象。这意味着，极低氧环境时心肌细胞再生的关键因素。Sadek 认为，既然创造一个低氧环境能够修复心脏，那么理论上它同样可以改善其他器官组织。