摧毁肿瘤的RNA“凝胶炸弹”

　　生物通报道：在对抗癌症的斗争中，医生们抛出了手术、化疗和其他药物的组合拳，以击退癌症这个无情的敌人。现在，科学家们向临床医生的工具箱中又添加了一记重拳。

　　一种新靶向疗法——使用纳米颗粒，让乔治亚理工学院的研究人员能够在小鼠体内试验中清除卵巢肿瘤。本研究首席研究员John McDonald博士说：“我们看到的戏剧性效果是，当纳米水凝胶治疗与现有化疗联合使用时，肿瘤大幅减少或完全消除。”

　　这个纳米水凝胶是一个微小的凝胶颗粒，用有效载荷的RNA链“打磨”恶性细胞。RNA进入细胞，在那里它拆掉出错的蛋白质，这种蛋白参与了许多形式的癌症。

　　在小鼠试验中，这种疗法抑制了卵巢癌的生长，并打破了对化疗的耐药性。这可让一种常见的化疗药物顺铂，以非常相似的速度和方式，大大减少或消除大肿瘤。结果，用siRNA联合顺铂治疗的小鼠，获得了可喜的疗效。

　　McDonald和佐治亚理工学院研究人员Minati Satpathy、Roman Mezencev开发的治疗性短干扰RNA（siRNA），可阻碍一种细胞结构——称为表皮生长因子受体（EGFR）——的过量生产。EGFR的过量产生与侵袭性癌症有关。

　　来自佐治亚理工学院生物科学学院的研究人员在2016年11月7日的《Scientific Reports》发表了他们的研究成果。这种新的治疗方法还没有在人类身上进行过测试，在初步人类试验之前，还需要科学研究和法律来证明结果的一致性和有效性。

　　目前在体内的成功强化了一种想法：在RNA水平上敲除表皮生长因子受体，可能是探索抗击癌症的一个有价值的目标。相同的、获得ZL的纳米水凝胶——塞满了其他类型的治疗性RNA，目前正在测试用于其他类型癌症的治疗。

　　帮手变身杀手

　　EGFRs是存在于上皮细胞中的受体，它排列在全身的器官：肺、口腔、咽喉、肠道内等。在女性中，它也排列在生殖器官中：卵巢、子宫和子宫颈。它们是长的蛋白质，可穿过细胞膜，连接细胞的内部与外部。它们看起来像弯弯曲曲的虫子，有小嘴伸在外面，可摄取信使蛋白。

　　在一个健康的细胞中，这些信使分子可造成EGFRs触发一系列的生化反应，这会导致参与多种细胞功能的基因被激活。在癌细胞中，存在的EGFRs的数量急剧增加。McDonald说：“在许多癌症中，EGFR是过度表达的。问题是，由于这种过度表达，许多细胞功能——包括细胞的复制和对某些化疗药物的耐药性，大大提高。”细胞的功能紊乱，代谢的糖太多，分裂的太多，并对化疗产生耐药性。癌症生长为一个肿瘤，并可能在身体内传播。

　　在活检中发现的过多EGFR，通常是肿瘤侵袭性和患者预后差的一个标志。McDonald说：“在百分之70的卵巢癌患者中，EGFR在非常高的水平上是过度表达的。”

　　细胞自杀：细胞凋亡

　　EGFR的过度表达也使得癌细胞通过阻挠一种天然防御机制，而对化疗产生耐药性。

　　McDonald说：“用铂为基础的化疗，来治疗卵巢癌，会引起DNA损伤，这会开启细胞凋亡。”细胞凋亡是细胞自杀。当细胞不能修复DNA损伤时，它们被编程为杀死自己，以不让受损的细胞扩散。

　　用来治疗卵巢癌的主要化疗药物，通过诱导癌细胞触发自杀程序而发挥作用，但是有太多的表皮生长因子受体起阻碍作用。McDonald说：“EGFR过度表达会阻碍细胞凋亡；它们不会死亡。通过敲除EGFR，我们可以使细胞对药物产生过敏反应。细胞凋亡被重新激活。”

　　现有的EGFR靶向药物被称为酪氨酸激酶抑制剂，可破坏一个EGFR的功能，但它们治疗卵巢癌的疗效一直是有限的。McDonald说：“多年来，临床医生已经尝试使用EGFR抑制剂来治疗卵巢癌，他们发现，只有大约20%的患者对它产生反应。显然，这些药物抑制的特定EGFR功能，对卵巢癌是不重要的。”

　　引导性“指节铜环”

　　由佐治亚理工学院研究人员设计的短干扰（si）RNA，可攻击癌症，并更接近于它的根部。

　　为了制造EGFR蛋白质，RNA必须将其从DNA上转移。研究人员的siRNA可结合细胞的RNA并停止它的工作。

　　McDonald说：“我们在RNA水平上敲除了EGFR。由于EGFR是多功能的，我们还不完全清楚哪些故障有助于卵巢癌的生长。通过完全破坏其在卵巢癌细胞内的生产，所有的EGFR功能都被阻断了。”

　　将siRNA传递到癌细胞的纳米水凝胶，是一种常见的胶体球，包含有紧凑的有机分子和大约百分之98的水分。另一个分子被添加到水凝胶的表面作为指导。它使胶体球粘附在癌细胞上，就像粘性的集束炸弹。

　　癌组织也可能有助于水凝胶瞄准它。McDonald说：“当你进入一个肿瘤，里面有很多的血管，许多都被打断。这可能有助于纳米颗粒被动地困在肿瘤组织周围。”

　　在体内试验中，siRNA中含有荧光标记，可让研究人员观察到成功包围癌细胞的纳米粒子。

　　偶然的胜利

　　McDonald说：“我们最初选择靶定EGFR基因，是因为其活动是容易测量的，我们想用它只是作为一个指标，标明我们纳米粒子的siRNA递送系统是否起作用。EGFR的敲除使细胞对标准化疗如此敏感，这有点令人惊讶。”

　　一开始，他的研究小组观察了肿瘤对化疗的反应如何。然后，他们将其与纳米粒子治疗结合起来。McDonald说：“当我们单独进行化疗时，反应比较温和，但与纳米粒子联合使用时，肿瘤要么显著减少，要么完全消失了。”

　　但他保持谨慎：“还需要进一步的研究来探讨，是否这种治疗能完全摧毁肿瘤细胞在肿瘤中的每一个痕迹，或是否未来有复发的可能。”

　　如果研究人员将来的研究进一步证明是一致的，与其他治疗性RNAs结合的纳米水凝胶，就可能代表着一系列癌症疗法的一个显著进步。