Nature：身高谁做主，这83个罕见基因变异影响显著？

　　我们都知道，身高是受遗传因素高度影响的一种性状。过去的研究已经发现，近700个常见的遗传变异影响着我们的身高。但是每一个基因突变的影响都很细小，通常仅为1毫米或者更少。即便携带其中一些常见变异，身高最多也只会高或者矮1英寸。

　　现在，国际人类性状遗传研究协会（GIANT）招募了711,428名成年人，对他们的基因组信息进行了深入分析，找到了83个与身高有关联、罕见的遗传变异。值得注意的是，这些遗传变异中，有的对身高的影响程度能够达到2厘米（0.8英寸），是常见遗传变异对身高影响程度的10倍！

　　这一大规模研究由波士顿儿童医院、Broad研究所、伦敦玛丽女王大学等近280个研究团队共同完成，相关研究成果发表于《Nature》期刊。

　　83个罕见、低频的遗传变异，显著影响人类身高

　　过去对于身高、体型、肥胖等性状的研究多采用全基因组关联分析（GWAS）技术，在人类全基因组范围内找出存在的序列变异。这一方法能够快速扫描整个基因组，找到与特定性状相关联的遗传变异。

　　GWAS能够成功挖掘出常见的基因突变。但是，大多数结果仅仅只决定着1厘米的身高差异，且不能筛选出相对罕见却影响显著的遗传变异。而且，常见的遗传变异大多并不在编码蛋白质的DNA区域，相反，它们多见于非编码区域。这就增加了确定影响基因的难度。

　　在最新的研究中，波士顿儿童医院和Broad研究所的遗传学家Joel Hirschhorn 带领团队采用了另一种技术——外显子芯片（ExomeChip），以克服GWAS存在的缺陷。他们招募了711,428名成年人，利用外显子芯片技术筛查了他们基因组中近20万种已知却罕见的基因变异。

　　这些已知的遗传变异被视为一条“捷径”，便于直接找出与疾病或者某一性状相关联的关键基因。过去已有的研究中，这20万种遗传变异大多并未与身高联系在一起。

　　最终，研究团队找到了83个罕见的遗传变异，它们被证实会直接影响蛋白质表达，从而显著影响人类身高。这其中有51个遗传变异出现的频率相对较低，仅仅存在于5%的人类基因组中；另外32种遗传变异更为罕见，出现的概率仅为0.5%。值得注意的是，有24个基因变异对身高的影响超过1厘米。

　　蒙特利尔大学医学院教授、蒙特利尔心脏研究所研究员Guillaume Lettre强调：“这83种基因变异，有些对身高的影响超过2厘米，这种影响力是巨大的。除了身高，它们还影响着骨骼的发育、生长激素的分泌和激活。”

　　扩大研究规模，预测常见疾病的发生风险

　　研究人员表示，解析这些遗传密码有助于开发遗传工具，用于预测常见疾病的风险。

　　在这83个遗传变异中，研究人员发现了几个可能与儿童发育缺陷有关的基因，例如STC2基因。携带异常序列的STC2基因会失去活性，从而增加个体的身高1-2厘米。Lettre 解释：“从某种意义上讲，评估药物阻断STC2基因表达的能力可以判断其对身高的影响，该基因有望成为治疗身高相关疾病的作用靶点。”

　　他们认为：“这一最新研究的成功得益于我们大规模的样本量。研究结果意味着，我们采用的遗传分析方法是可行的。所以，我们可以将其应用于预测常见疾病的发生概率，例如糖尿病、癌症、精神分裂症和心血管疾病。”

　　这一最新发现意味着，27.4%的身高遗传性可以由这些低频、罕见的遗传变异解释，但主要的遗传因素仍由常见变异调控。通过分析更多的基因组信息，Hirschhorn希望他们能够发现更多的基因突变。据悉，他们最新启动了一项更大规模的研究，试图分析近200万人的遗传数据。他们相信，更全面的研究有助于我们解析人类发育的分子机理，从而获得预防、治疗常见疾病的新线索。