尹玉新团队发现抗癌基因 PTEN 家族新成员 PTENβ

　　生命科学联合中心、北京大学基础医学院系统生物医学研究所尹玉新教授课题组最近取得研究突破，首次鉴定出抗癌基因 PTEN 家族的新亚型蛋白 PTENβ。PTENβ定位于核仁， 参与调控 rDNA 转录和核糖体生成，从而抑制肿瘤细胞生长。该研究成果于 2017 年 3 月 23 日在线发表于 Nature Communications，论文题目为“PTENβ is an alternatively translated isoform of PTEN that regulates rDNA transcription”。北京大学系统生物医学研究所优博培育计划梁会博士与基础医学院陈西博士为该论文的共同第一作者。

　　PTEN 是最强大的抗癌基因之一，在多数人类肿瘤中 PTEN 基因突变率超过 50%，突变种类达 2700 种。PTEN 缺失或低表达的小鼠在多个组织发生肿瘤，表明 PTEN 在肿瘤发生过程中发挥非常重要的作用。PTEN 蛋白为脂质和蛋白质双重磷酸酶，传统认为 PTEN 磷酸酶在细胞浆通过拮抗 PI3K/AKT 通路影响肿瘤细胞增殖和生长。2007 年尹玉新团队在 Cell 首次报道 PTEN 可以入核以维持染色体结构和功能的完整性，失去 PTEN 会导致染色体分裂异常和紊乱， 从而导致肿瘤发生。PTEN 基因除了具有重要的抗癌作用，还广泛的参与胚胎发育、细胞迁移、物质代谢、神经元活动、干细胞分化等生物学过程，然而，其功能多样性的基础仍不明了。2014 年尹玉新课题组首次在 Cell Metabolism 报道了真核生物新的蛋白编码机制，即真核细胞可以选用非 AUG 作为启动子编码蛋白，因此单一基因序列可以启动不同编码子编码合成多个异构蛋白。他们由此发现 PTEN 基因可利用新型启动子 CUG 编码合成新亚型 PTENα蛋白，进一步证实其定位于线粒体、参与调控细胞能量代谢过程。该工作首次阐明了真核生物可以通过不同密码子翻译起始合成不同蛋白质亚型，从而大大增加了潜在蛋白质家族的数量和构成，揭示了基因多功能的分子机制和生物多样性的基础。他们最新研究发现，PTEN 基因可利用新机制编码另一重要亚型蛋白，并将其命名为 PTENβ。PTEN 家族 PTEN、PTENα及 PTENβ由相同 mRNA 上的不同翻译起始点翻译而成。PTENβ蛋白由 PTEN mRNA 5’UTR 内 AUU 密码子起始翻译，较 PTEN N 端延伸 146 个氨基酸， 其表达依赖于翻译起始点 AUU 下游形成发卡结构的回文序列的调节。研究显示，由 N 端六个连续的精氨酸组成的核仁定位信号使 PTENβ蛋白特异性的定位于核仁，与核仁素 nucleolin 结合并调节其磷酸化水平，进而调控 rDNA 转录和核糖体生成，抑制细胞增殖。PTEN 家族新亚型蛋白 PTENβ的鉴定揭示了 PTEN 功能多样性的基础，并为 PTEN 基因调控核糖体生成过程提供了直接证据，为肿瘤研究开创新的局面。尹玉新教授的研究得到国家重大科学研究计划（973）、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重大项目和生命科学联合中心的支持。