武汉大学生科院最新NatureImmunology文章

　　来自武汉大学生科院，中科院的研究人员揭示了内质网应激感应蛋白IRE1α通过调控巨噬细胞的极性活化影响机体的能量平衡，在肥胖与相关代谢疾病的发生发展中发挥重要的功能。这一研究成果公布在Nature Immunology杂志上。

　　巨噬细胞介导的慢性炎症是肥胖诱发胰岛素抵抗与2型糖尿病的关键环节。在代谢正常的脂肪组织中，存在大量处于替代性激活（又称M2极性激活）状态的巨噬细胞，通过抑制炎症的作用参与维持脂肪组织的胰岛素敏感性和代谢功能；而在营养过剩与肥胖发生过程中，白色脂肪组织中驻有大量侵润的处于经典激活（又称M1极性激活）状态的巨噬细胞，通过分泌各种炎性因子促进代谢性炎症的发生。在肥胖病人的代谢组织包括脂肪组织中，又同时呈现炎症与内质网应激（ER stress）并存的状况。

　　真核细胞中，当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时，都会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性，能够在多种组织细胞中感应机体营养状况的变化，因此可能在能量平衡调节与代谢紊乱的发生发展中扮演重要的角色。

　　在这篇文章中，研究人员为了解析IRE1α通路与肥胖引发的内质网应激及代谢性炎症之间的机制关联，研究人员构建了在髓性细胞（包括巨噬细胞）中特异敲除IRE1α的小鼠模型。

　　他们在生理学水平上的研究发现，在高脂喂养条件下，髓性细胞中缺失IRE1α的小鼠能够通过增强棕色脂肪和米色脂肪的产热活性，抵御高脂诱导下肥胖的发生；同时该小鼠的胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝等代谢紊乱症状明显改善。此外，伴随高脂喂养发生的M1巨噬细胞在白色脂肪中的侵润明显减少，而M2巨噬细胞却明显增多。

　　通过进一步研究，研究人员发现巨噬细胞中IRE1α的缺失能够促进皮下白色脂肪的棕色化，进而增强机体产热消耗能量的能力。这些研究结果表明，在营养过剩状况下，IRE1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化，进而诱发脂肪组织炎症、降低能量消耗，从而在破坏机体能量平衡的过程中发挥关键的作用；而特异性抑制巨噬细胞中的IRE1α通路，对于肥胖、胰岛素抵抗与2型糖尿病等代谢疾病的防治具有重要的转化潜力。