“新药靶点”对心力衰竭患者作用显著

　　Case Western Reserve大学医学院生理和生物物理系副教授Julian E. Stelzer博士领导的研究人员已经找到了一个药物开发者寻求直接改善心力衰竭患者心输出量的新目标。在最近的一项研究中，研究人员绕过了通过直接靶向有助于心脏肌肉收缩的蛋白质的失败心脏失调的复杂细胞信号通路。该小组发现修改一种蛋白质，特别是肌球蛋白结合蛋白C或MyBP-C可显着增强小鼠模型中的心输出量，提供该蛋白质可以专门用于调节人体心脏功能的第一个证据。

　　目标蛋白被发现在心脏细胞的收缩机器内，保持心脏泵送，称为心肌细胞，并且包含化学磷酸盐基团通常附着的三个位置。当磷酸基团附着时，“磷酸化”蛋白质可以帮助心脏对应激反应更有力地收缩。但是研究人员想知道三个磷酸盐附着部位中哪一个对于增强心脏的泵送能力是至关重要的，希望他们可以直接针对它来改善心脏功能，而不是参与应激反应的蛋白质的复杂级联。

　　Stelzer说：“MyBP-C的磷酸化能够增强心肌细胞收缩的幅度和速度，而在整个心脏水平下，心肌收缩压增加，左心室压力增加，最终导致心输出量增加”。我们的研究结果表明，MyBP-C，丝氨酸302上的特定氨基酸可以直接靶向提高心脏泵功能的速率和幅度，这对大量心力衰竭患者是有益的。

　　Stelzer在磷酸盐附着的特定氨基酸处修饰了MyBP-C转基因小鼠，以帮助缩小重要的结合位点。只有丝氨酸302修饰的小鼠不能保持对特定应激源的适当收缩压，即使其他磷酸盐附着位点完好无损。老鼠经历危险地减少其外部组织的血液供应，类似于人类经历心力衰竭。实验表明丝氨酸302结合位点是特别需要的，以帮助心脏保持其力和压力。对于有兴趣改善心输出量的药物开发者，MyBP-C上的丝氨酸302可能是靶向的主要氨基酸。

　　这些发现还解释了心脏如何应对压力的分子基础。通过称为蛋白激酶A或PKA的酶将磷酸基团加入到MyBP-C中。在这项新研究中，该团队归因于PKA介导的磷酸基附着对MyBP-C上特定位置的影响，以及每个附着位点对心脏功能的贡献。

　　凯斯西储大学医学院生理和生物物理系的Ranganath Mamidi博士说：“我们发现单独的丝氨酸302磷酸化的功能效应等同于通过防止MyBP-C中所有三个PKA可磷酸化位点的磷酸化所观察到的影响，其确定了丝氨酸302作为MyBP-C中PKA磷酸化的主要分子靶点”。

　　研究人员一起在几个模型中展示了他们的发现，包括分离的心肌纤维和完整的小鼠心脏。Mamidi说：“在完整的心脏中，丝氨酸302的磷酸化增加了压力发展的速率和幅度，因此增加了心输出量，但是在具有修饰丝氨酸302 MyBP-C的小鼠中，这种作用被消除”。因此，我们的研究已经确定了能够调节体内心输出量的紧急信号的下游靶点。

　　Stelzer建议帮助磷酸盐分子与MyBP-C上的丝氨酸302结合的药物可以显着改善由于抽血能力降低导致心力衰竭的人的心输出量。史泰尔说：“现在，MyBP-C中的丝氨酸302已被确定为促进心脏性能的分子靶点，目前正在努力设计能够在完整的人类心脏中引发相似的功能效应的小分子”。