炎症反应相关研究进展一览

　　1. Sci Sig：炎症机制研究新突破

　　炎症反应是机体应对损伤或者感染时发生的免疫反应，然而这一过程如果失控之后将导致疾病的发生。最近，来自莫纳什生物医学研发研究所的研究者们发现了炎症反应过程中的关键生物学事件。该发现或许能够促进新的治疗炎症疾病的疗法的开发，例如动脉粥样硬化、中风以及II型糖尿病等等。

　　这一结果发表在最近一期的《Science Signaling》杂志上，该研究解释了关键蛋白介导白细胞发挥免疫活性的机制。白细胞对于清除入侵的微生物以及修复受损的组织具有重要的作用，但同时会扩大反应的强度并对健康组织造成损伤，最终导致疾病的发生。

　　这类关键的蛋白即趋化因子，它们能够释放进入血管，并激活白细胞表面的趋化因子受体。此前研究表明这一过程只存在"开启"以及"关闭"两种状态，而最近的这一发现则表明趋化因子受体的信号存在强弱的区别。不同的趋化因子作用于同样的受体即会引发不同强度的信号。

　　该发现首次解释了为什么白细胞会产生两种不同的反应：短暂的强信号（急性炎症）或稳定的长期反应（慢性炎症）。"到目前为止，我们还没有完全理解其中的原因，但我们的工作鉴定出了特定的趋化因子及受体在炎症反应中的作用"。Stone副教授说道："我们的最终目标是开发出能够靶向这类分子的抗炎药物"。

　　2. Sci Sig：大脑受损的信号是如何激活炎症反应的？

　　约翰霍普金斯大学的研究者们最近鉴定出了一种新的大脑运转的机制：当大脑受损的时候，脑细胞将会以某种方式刺激机体的免疫细胞进行处理。该研究已经成功在脑外伤、中风以及感染性疾病的小鼠模型中得到了验证。

　　研究者们已经知道大脑与免疫系统之间存在高速交流的方式，但他们并不知道大脑是如何向免疫细胞传递信号的。虽然免疫系统的目的是保护机体不受损伤，但大脑如果想免疫系统传递信号的话，带来的伤害要远高于好处，毕竟这些免疫细胞停留在大脑中会引起慢性炎症以及脑损伤。

　　在最新的这项研究中，研究者们发现大脑的一类叫做星状细胞的免疫细胞能够分泌一种病毒大小的脂肪样分子，包裹着蛋白质，通过血液运送到肝脏区域。肝脏会进一步介导包细胞进入大脑的受损部位发挥作用。相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。

　　此前研究已经发现一些促炎性分子能够从大脑分泌出来，进入肝脏中激活免疫细胞进入受损区域，但该信号的激活机制长久以来没有得到揭示。

　　其中包括具体的信号是什么，以及在血脑屏障存在的情况下，该信号是如何通过大脑进入肝脏的。研究者们将研究重点放在一类叫做nSMase2的中性鞘脂酶上。NSMase2的主要作用是通过降解细胞中的脂肪分子，将其转化为功能各异的小型分子。

　　为了研究sSMase2是否同样参与了脑损伤的信号传递，研究者们人为地将IL-1b注射进入大脑纹状体中，此外，他们还向大脑中注射了细格菌素，阻断了nSMase2的活性。

　　注射24小时后，研究者们发现接种的大脑区域中出现了大量的白细胞的浸润，但对照组小鼠则没有上述现象。此外，阻断nSMase活性之后大脑中白细胞的数量也下降了90%。通过与牛津大学的研究者们合作，他们发现大脑的星状细胞能够通过分泌"外泌体"介导信号的传递。

　　基于nSMase2的潜在治疗价值，研究者们希望能够设计特异性的药物进行阻断，从而对脑损伤患者进行有效的治疗。

　　3. Cell：NLRP1基因突变导致过度激活的炎症和癌症易感性

　　根据新加坡科技研究局（A*STAR）研究人员领导的一项新的研究，一种免疫基因发生的突变会导致两种炎性皮肤病。这一发现揭示出一种可能控制炎症的机制，而且提供进一步研究它的路线。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为"Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation"。

　　2011年，新加坡科技研究局医学生物学研究所Bruno Reversade实验室及其合作者已发现导致多发性自愈性鳞状上皮瘤（multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE）的基因突变。MSSE是一种导致多种浸润性皮肤瘤的疾病，不过这些皮肤瘤会自然消失。医生们随后与他们接触以便试图鉴定出一种类似疾病的遗传基础。Reversade说，"当我们观察到第一个患有这种疾病的家庭时，我们原以为该疾病是MSSE。"然而，在2015年，他的实验室已发现它是一种新的疾病，即多发性自愈性掌跖癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）。在MSPC中，痛苦的病灶在手掌和脚表面上形成，随后在几个月后会自然愈合。

　　在研究MSPC的病因时，Reversade团队与合作者发现具有类似MSPC的症状的一个家庭，但是经诊断后，该家庭患上另外一种皮肤病，即家族性慢性苔藓样角化病（familial keratosis lichenoides chronic, FKLC）。在对几名MSPC患者和几名FKLC患者中的所有表达的基因进行测序之后，他们发现这两种疾病是由基因NLRP1发生突变而导致的。在通常情形下，这种基因参与形成炎性体。炎性体是我们的免疫系统中的一种激活炎症的组分。

　　Reversade团队证实NLRP1是角化细胞最为突出的炎性体传感器。在此之前，人们一般并不认为角化细胞是免疫细胞。Reversade说，"人类被角化细胞覆盖着，从而提供一种与外部环境隔离开的保护性屏障。我们如今证实它们也以通过NLRP1激活炎性体的形式参与免疫反应。"

　　当这种免疫反应发生偏差时，它导致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此连接在一起来激活炎性体，而在正常情形下，这一过程受到NLRP1特定结构域的抑制。Reversade团队证实导致MSPC和FKLC的基因突变破坏这些结构域，从而使得NLRP1更容易被激活，从而导致异常的炎症。

　　这种基因的正常功能仍然是一个谜，但是不同于大多数基因的是，它在健康人群中存在令人吃惊的变异性。Reversade团队研究员Franklin Zhong解释道，"在冰岛的一些人缺乏这种基因。我们的假设是每个NLRP1变异体具有不同的炎性体激活阈值。我们携带何种变异体很可能在我们的皮肤如何保持健康中发挥着重要的作用。当变老时，它可能影响人如何容易地患上炎性皮肤病，或者甚至皮肤癌。证实这一点将是比较困难的，但是它是我们的目标。"

　　4. Science：重大突破！阐明细胞因子IL-10抵抗炎症机制

　　结肠炎是一种影响肠道的严重疾病。对结肠炎病人而言，免疫系统抵抗人体自身的肠道细菌，从而导致炎症产生。为了抵抗这种炎症，科学家们已着重关注一种被称作IL-10的化学信号分子。IL-10是一种抗炎性细胞因子。尽管已知IL-10在控制炎症和阻止肠炎中发挥着至关重要的作用，但是仍不清楚的是，它是如何做到这一点的。

　　在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和哈佛医学院的研究人员以缺乏这种IL-10信号的小鼠和病人为实验对象，研究了这种炎性反应。他们发现IL-10的作用机制是阻断巨噬细胞（作为这种炎性反应的一部分）的代谢。具体而言，他们发现IL-10抑制脂多糖诱导的葡萄糖摄取和糖酵解，促进氧化磷酸化。再者，他们还证实IL-10通过诱导一种被称作DDIT4的mTOR抑制剂产生来抑制mTOR活性。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上，论文标题为"Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages"。论文通信作者为耶鲁大学医学院免疫学系研究员Ruslan Medzhitov。

　　这些研究人员也注意到IL-10通过促进线粒体自噬（mitophagy）来清除受损的线粒体。这种细胞损伤的堆积会促进炎症产生。线粒体是细胞内的能量工厂。受损线粒体的特征是较低的膜电势和高水平的活性氧。在结肠炎模式小鼠和炎症性肠病患者体内，当IL-10信号缺乏时，巨噬细胞内堆积着受损的线粒体，这会导致NLRP3炎性体异常激活和IL-1β产生。

　　这些发现加深了对炎症中的一种关键过程的理解，而且可能导致人们开发出靶向结肠炎中的这个通路的疗法。它也可能在阻止或治疗因细胞损伤导致的经常是在衰老时发生的退行性疾病中发挥着重要作用。

　　5. J Exp Med：大脑炎症反应的分子机制

　　大脑炎症是多发性硬化、阿兹海默症、ALS以及其它重要的神经退行性疾病的主要症状之一。然而，大脑炎症反应的发生、维持以及其对于上述疾病的发生有哪些影响目前并不清楚。不过，最近来自北卡医学院的研究者们找到了重要的线索。

　　根据他们发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上的结果，研究者们找到了小鼠多发性硬化疾病中导致大脑炎症反应发生的关键分子，这一分子在患有该疾病的人类患者的大脑中表达量同样很高。

　　结果表明，这些炎性分子是未来进一步研究以及治疗多发性硬化疾病的潜在靶点。该研究还能够深化我们对阿兹海默症、ALS、中风以及其它与神经炎症有关的疾病。

　　一开始，研究者们对一种与脂肪有关的信号分子"LPC（lysophosphatidylcholine）"进行研究，他们认为这一分子可能会与上述这些疾病的发生有一定关系。之后，他们发现LPC能够启动小鼠免疫细胞的炎症反应，该过程需要受到NLRP3以及NLRC4两类蛋白的参与。

　　NLRP3与NLRC4是天然免疫系统的组成元件，与其它NLR家族蛋白相似，这两类蛋白能够识别来自于微生物的特定分子特征，进而产生针对性的免疫反应。此外，在没有微生物参与的组织损伤中，这两类分子也能够启动炎症反应，研究者们认为这一效应引发了后续的神经炎症。

　　此前有研究表明NLRP3是大脑炎症反应的因素，但对于NLRC4的研究还并不清楚。为了验证这一猜想，研究者们利用小鼠的大脑星状细胞与小神经胶质细胞进行了检测。结果显示，这些细胞中LPC能够引发炎症反应，而且这一过程依赖于NLRP3以及NLRC4。

　　之后，利用小鼠多发性硬化的模型，研究者们利用一种叫做cuprizone的化合物引发大脑的炎症反应。他们发现在缺失了NLRP3以及NLRC4的小鼠中，大脑的炎症反应程度有了明显的减轻。

　　由于患有多发性硬化的患者大脑样本中NLRC4的水平明显高于正常样本。因此，研究者们希望他们的这一发现能够应用于临床治疗。

　　6. Science子刊：绘制趋化因子相互作用组，确保精确干预急性炎症和慢性炎症

　　被称作趋化因子的信号分子经常协力招募特定的免疫细胞到组织损伤位点。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员通过系统性地分析它们的相互作用，发现用于开发新疗法的潜在靶标。相关研究结果发表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"Chemokine interactome mapping enables tailored intervention in acute and chronic inflammation"。

　　趋化因子是小分子信号蛋白，起着吸引特定细胞的作用：招募它们到体内需要它们的部位。大多数趋化因子作用于免疫系统的细胞表面上，招募它们到损伤或感染位点。这些细胞通过追踪组织中的趋化因子浓度上升而到达靶位点，这一过程被称作趋化作用。因此，趋化因子参与启动和调节急性组织损伤或代谢不平衡触发的炎性反应。比如，趋化因子密切参与动脉粥样硬化的病变过程。在动脉粥样硬化中，富含脂质的巨噬细胞的局部浸润和富含脂肪的碎片堆积能够形成阻塞动脉中的血液流动的斑块。这些斑块本身就是慢性炎性反应的产物。

　　如今，在这项研究中，慕尼黑大学的Christian Weber教授和Philipp von Hundelshausen博士报道了有史以来对单个趋化因子之间的直接相互作用的系统性调查的结果，并且描述了它们的生物学效应。

　　不同的趋化因子彼此之间相互结合形成所谓的异源二聚体，也就是由两种显著不同的亚基组成的功能单元，而且这些相互作用可能增强或削弱它们的功能。这就使得趋化因子异源二聚体成为开发医治急性炎症和慢性炎症的新疗法的药物靶标。Weber解释道，"然而，在此之前，仅有一种趋化因子异源二聚体得到足够好的描述而允许在治疗性干预下利用合成肽靶向它。在这种情形下，这种异源二聚体会加剧招募单核细胞，从而促进动脉粥样硬化在血管壁中的炎性位点上产生。"

　　如今，Weber和他的合作者们首次系统性地筛选了50种左右的已知的趋化因子的所有两两组合，以便确定哪些组合能够形成异源二聚体。他们鉴定出具有功能重要性的而且在治疗目的上是潜在可靶向的组合。利用一组研究结构-功能关系的分析方法和一组作为实验模型的转基因小鼠品种，他们发现在炎性反应过程中分泌出的趋化因子特别容易彼此间形成异源二聚体。再者，他们能够证实这些结合相互作用能够分为两种结构类型：CC异源二聚体和CXC异源二聚体。von Hundelshausen说，"我们的结果也证实这两种结构类型发挥着不同的功能。CC异源二聚体具有更加强效的趋化效应，而且在小鼠模型中，它们促进肺部急性炎症和动脉粥样硬化。另一方面，CXC异源二聚体抑制趋化性。因此，趋化因子异源二聚体的形成能够让有机体调整趋化因子活性的整体水平。"

　　Weber说，"在我们的研究过程中，我们能够证实特殊设计的合成肽选择性地抑制CC异源二聚体促进动脉粥样硬化和肺部急性炎症产生的能力，或者模拟CXC异源二聚体抑制血小板聚集因而限制血栓形成风险的能力。"因此，合适设计的肽可能成为开发新的抗炎性化合物和抗血小板化合物同时不会产生副作用的基础。

　　7. Nature & Microbiome：养宠物有望降低婴儿的炎症和肥胖风险

　　如果需要一种理由成为爱狗人士，那么狗能够有助让小孩免受过敏症和肥胖，这个理由如何？

　　在一项新的研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员证实来自养宠物（它们当中的70%是狗）家庭的婴儿具有更高水平的与更低过敏症和肥胖风险相关联的两种细菌。相关研究结果于2017年4月6日发表在Microbiome期刊上，论文标题为"Exposure to household furry pets influences the gut microbiota of infant at 3-4 months following various birth scenarios"。与此同时，Nature期刊针对这项研究发表了一篇社论（editorial）。

　　但是也不要马上冲出去领养一只毛茸茸的动物朋友（即宠物）。

　　阿尔伯塔大学儿科流行病学家Anita Kozyrskyj说，"确信无疑，存在一种关键的时间窗口，在此期间，肠道免疫和微生物共同发育，破坏这个过程会导致肠道免疫发生变化。"Kozyrskyj是世界上研究人类和动物肠道微生物的主要研究人员之一。

　　Kozyrskyj和她的团队以收集在加拿大健康婴儿纵向发展（Canadian Healthy Infant Longitudinal Development）研究中登记的婴儿的粪便样品为研究对象。这些最新的发现建立二十年研究---证实与狗一起成长的儿童具有更低哮喘风险---的基础之上。

　　Kozyrskyj说，一种观点就是在生命早期接触污垢和细菌（比如狗的毛发和它的爪子）能够触发早期免疫产生，不过科学家们并不确定来自宠物身上的细菌或通过接触这些宠物在人体之间传播的细菌是否也发挥着同样的影响。

　　她的团队为理解这种关联更进一步：鉴定在子宫中或出生后长达3个月内接触宠物会增加两种细菌 ---瘤胃球菌（Ruminococcus）和颤螺菌（Oscillospira）---的丰度，而这两种细菌分别与儿童过敏症和肥胖下降相关联。

　　Kozyrskyj说，"当房间中存在宠物时，这两种细菌的丰度增加了2倍。"她补充道，已证实在怀孕期间，这种宠物接触间接地影响婴儿的肠道微生物组（从狗转移到妈妈再转移到未出生的婴儿），而且在婴儿出生后头三个月内，这种影响也会发生。换言之，即便就在怀孕的女性生小孩之前将这只狗送给他人收养，这种健康的微生物组交换仍然能够发生。

　　正如Kozyrskyj之前的研究所证实的那样，这项研究也证实这种增强免疫的微生物组交换甚至在三种已知会降低婴儿免疫力的出生场景下发生：剖腹产/阴道分娩、出生期间使用抗生素和不用母乳喂养。

　　更重要的是，Kozyrskyj的研究提示着宠物在房间中的存在会降低出生期间阴道B群链球菌（group B streptococcus, GBS）的传播几率。B群链球菌导致新生儿患上肺炎，在分娩期间可通过让妈妈服用抗生素来加以阻止。

　　预测这一发现在未来发挥何种影响仍然为时过早，但是Kozyrskyj并未排除利用狗作为一种预防过敏症和肥胖的工具的概念。

　　她说，"一点儿也不牵强的是，正如益生菌那样，制药行业将试图制造出这种微生物组补充剂。"

　　8. Cell Host & Microbe：重大发现！肠道微生物或可诱发机体老化相关的炎症发生

　　随着年龄增长，机体炎症水平会不断增加，而且炎症也会成为老年人死亡的重要风险因子，但其背后的原因研究人员并不清楚；近日一项刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的研究人员通过对小鼠进行研究发现，肠道微生物或许是机体老化相关炎症和过早死亡的罪魁祸首之一，老年小鼠机体中肠道微生物的失衡或许会促进肠道组织易于泄漏，从而释放细菌产物来诱发炎症，并且损伤机体的免疫功能。

　　研究者Dawn Bowdish表示，迄今为止，我们能够降低老化相关炎症的做法就是健康饮食、锻炼并且竭尽所能控制慢性炎症状况的发生；我们希望未来能够利用药物或者益生菌来增加肠道的保护性屏障，来固定微生物的栖息地并且降低老化相关的炎症表现。机体老化和血液及组织中肿瘤坏死因子（TNF）及其它促炎性细胞因子水平的增加直接相关，具有高水平炎性分子的个体往往更易于身体脆弱、经常住院以及独立性较差，同时这些个体更易于患特殊类型的感染，而且也更易于引发一些慢性疾病的发生，比如痴呆症和心血管疾病，当然这些个体的死亡率也较高。

　　有些研究人员认为，老化相关的炎性或许是免疫细胞累积的磨损所有发的，而其它研究者则表示，这种炎性表现或许是机体免疫细胞应对慢性病毒感染所有发的；但支持这些假设的研究证据却非常缺乏，而且目前研究人员也并不是非常清楚诱发老化相关炎症的分子机制。因此本文研究中，研究者Bowdish和其同事就在无菌的环境中培育小鼠，并且将这种小鼠同常规环境中培养的小鼠进行对比研究。

　　研究结果表明，相比常规环境培育的小鼠而言，无菌小鼠并不会表现出老化相关的肠道通透性增加、细菌产物水平的增加，以及血液中促炎性细胞因子水平的增加；此外，很大一部分比例的无菌小鼠都能够存活到600天，而且来自老年无菌小鼠机体中的巨噬细胞还能够继续维持其机体的抗菌活性，综上所示，相关研究结果就表明，肠道微生物组中老化相关的改变会削弱肠道屏障的功能，诱发细菌产物释放并且促进炎症发生、损伤机体免疫功能同时降低寿命。

　　其它实验结果则表明，炎症和机体微生物组之间的关系是双向的，在TNF缺失的小鼠中，小鼠会受到保护免于炎症，但研究者并未观察到这类小鼠肠道微生物组成会发生老化相关的改变，此外，目前获批用于人类治疗的抗TNF疗法就能够逆转机体微生物组所发生的老化相关的改变。Bowdish说道，我们推测，如果我们能够降低炎症表现，那么或许就能够改善机体免疫功能，而如果能够改善免疫功能，那么我们就能够维持一种培育健康肠道菌群的能力，但目前我们还并不确定；当然研究者认为，靶向作用老化相关的炎症或许能够改善机体免疫系统健康，而且目前他们正在调查是否能够对市场上正在使用的药物进行重新定向来开发新型的治疗性策略。

　　未来研究中，研究者Bowdish及同事将会通过更为深入的研究来鉴别出能够随着机体老化维持肠道健康及完整性的优良细菌，而且研究人员还希望通过研究理解机体微生物群落发生改变的时间以便可以及时采取策略来改变机体的免疫功能。本文研究结果或能帮助研究人员开发出新型疗法来通过操控机体微生物组改善肠道健康，并且降低老化相关的炎症表现；由于老化相关的炎症和不健康老化的多个方面直接相关，因此研究人员认为，上述新型策略的开发或许能够在老化发生时有效维持机体健康和活力。