中国科学家揭示T细胞的免疫特质并绘制肝癌免疫图谱

　　随着我国肿瘤发病率的逐年提高，寻找一种高效的治疗肿瘤方案成为社会上持续关注的目标。利用人体自身免疫功能开展的抗肿瘤治疗成为学界焦点。

　　6月16日，北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心张泽民研究组联合首都医科大学附属北京世纪坛医院暨北京大学第九临床医学院肝胆胰外科彭吉润研究组及美国AMGEN公司的欧阳文军研究组于《Cell》杂志在线发表研究论文，通过使用单细胞转录组测序技术，完成了超过5000个T细胞的测序数据积累与分析。这是国际上迄今为止针对T细胞的规模最大的研究。

　　北京大学生命科学学院千人计划专家张泽民教授在接受《中国科学报》记者采访时表示，该研究基于国际领先的生物信息学分析方法探索了T细胞亚群的分布、分类、分化及功能特征，首次对肝癌T细胞的免疫图谱做出了完整的刻画。更重要的是，该项工作是国际上首次专门针对肿瘤相关T细胞的单细胞组学研究，提供了极有价值的生物信息资源，为从多角度理解T细胞在癌症中的作用奠定了基础，也为对其他肿瘤开展类似的研究提供了可借鉴的范式。

　　中国肝癌发病率居世界之首，且术后存活率很低。虽然前期研究表明肝癌组织内富含大量肿瘤浸润淋巴细胞，但是相比于在黑色素瘤及肺癌等肿瘤上的成功，目前针对肝细胞癌的有效免疫疗法却鲜有报道。该项工作从数据积累、科学发现和理论推演等多方面有望促进已有的免疫治疗方案在肝癌中的临床应用，并有助于发现有效的针对肝癌的免疫治疗靶点，进而加速创立新的肝癌免疫疗法。

　　癌症治疗的传统方法不仅疗效欠佳，其治疗过程还会给患者带来巨大的痛苦。近年来，基于人体免疫系统保护机体不受疾病侵袭的屏障功能，国内外肿瘤免疫治疗发展迅猛，被认为是继手术、放射治疗、靶向治疗之后，对肿瘤有明确效果的又一重要治疗方法。尤其是新兴的免疫检查点抑制剂，基于“唤醒”杀伤性CD8 T细胞或者抑制抑制性T细胞来实施治疗，为癌症这一曾经被认为的“不治之症”带来了彻底治愈的曙光。在该研究中，多个免疫细胞特异的基因被发现并初步得到了功能验证，为后续的免疫疗法提供了潜在的新靶点。

　　但是免疫疗法在不同病人或者不同癌种之间的效果却很不均一，其中一个关键因素是癌症患者体内的免疫细胞状态。T细胞是人体杀伤癌组织的主力“部队”，它们类型多样，彼此差异很大，以协同方式“作战”。

　　此外，在整个作战过程中，每个T细胞的角色会不断转化，甚至在癌组织中可能发生身份转变。因此，只有立足于大量的在单细胞水平精准检测的T细胞数据，才能完整地构建肿瘤免疫图谱，从而助力于肿瘤免疫疗法的发展。

　　本研究通过结合表征细胞状态的基因表达图谱及表征细胞身份的TCR序列分析，发现癌组织中能够识别肿瘤、克隆自身的杀伤性T细胞大部分都被癌组织招安或驯化，变成了“缴械部队”耗竭性T细胞。这一发现从单细胞水平揭示了肝细胞癌中杀伤性T细胞存在却没有杀死肿瘤的原因。

　　此外，本研究还发现“缴械部队”耗竭性T细胞和“内奸部队”的抑制性T细胞有共同的TCR标志，佐证了耗竭T细胞向抑制性T细胞发展的模型，从而表明在肿瘤环境中，本应该“杀敌”的杀伤性T细胞不但不工作了，还有可能被诱导成抑制性T细胞来进一步抑制其他正常的杀伤性T细胞的功能。这一发现进一步丰富了肿瘤免疫逃逸的潜在机制。

　　论文第一作者郑春红博士表示，立足于小量样本大量T淋巴细胞的研究能够从更广阔、更深入的视角来揭示肿瘤微环境中T淋巴细胞的免疫特质，从而得到更系统详尽的肿瘤免疫图谱，进而助力于免疫疗法的发展，同时将基础研究和转化研究紧密融合、齐头并进，也将大大加速肿瘤免疫治疗方法的开发和潜在治疗靶点及后续抗体药物的研发。