国内优秀科学家“衰老”课题重磅研究一览

　　众所周知，衰老关乎人类的健康和寿命。随着生物学知识的积累以及现代生物技术的发展，关于衰老的研究得到了更多的重视，也达到了前所未有的深度。近年来，我国科学家在干细胞抗衰老、染色质结构与衰老、氧化还原与衰老、影响衰老进程的信号通路和分子机制等方面取得了丰富的成果。下面盘点一下近年来人类健康衰老领域的研究。

　　1. Cell Res：中科院生物物理所刘光慧课题组等通过单碱基基因编辑重塑超级干细胞

　　最近，中科院生物物理所刘光慧课题组等利用基因编辑改写了人类基因组遗传密码中的单个碱基，首次在实验室中获得了遗传增强的"超级"干细胞（Genetically Enhanced Stem cells，GES细胞）。这种GES细胞能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用，因此为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的解决途径。该研究工作于2017年7月7日以"Genetic enhancement in cultured human adult stem cells conferred by a single nucleotide recoding"为题发表于Cell Research。

　　研究人员将基因编辑的人类胚胎干细胞定向诱导分化成为具有治疗潜力的间充质干细胞，并发现这些间充质干细胞的自我更新以及抵抗应激和细胞衰老等能力均获得了显著增强。他们发现该遗传增强策略能够赋予人类干细胞及其分化衍生物更强的活性和自我保护能力。

　　另外，他们将上述GES细胞移植入小鼠体内后能够表现出更强的存活和整合能力，并能够显著促进缺血损伤模型小鼠后肢血流的恢复，证明GES细胞在移植后能够表现出优于普通干细胞的再生修复能力。

　　令人兴奋的是，GES细胞还表现出对癌基因诱导的细胞恶性转化的强抵抗作用。更有趣的是，他们发现即便GES细胞移植物中残留了少量未分化的多能干细胞，其在体内形成畸胎瘤的能力也已被大大削弱，这就进一步降低了利用遗传增强型干细胞进行细胞移植治疗的安全风险。

　　该研究首次利用基因编辑技术实现了人类干细胞的遗传增强，并从概念上证明了利用该策略获得优质安全细胞移植物的可行性。该研究的意义不仅在于创造了一种优质安全的人类间充质干细胞，更重要的是为针对不同组织类型及疾病特性设计不同遗传增强方案的研究奠定了基础，使得规模和标准化制备优质安全的人类细胞移植材料成为可能。

　　2. Cell Res：刘光慧课题组等发现新型染色质成像工具，让衰老可视化

　　来自中科院生物物理研究所刘光慧课题组和徐涛课题组，以及中科院动物研究所曲静课题组合作完成了一项研究成果。他们发展了一种新型基因组DNA三维成像工具，利用此工具实现了对衰老伴随的端粒缩短和着丝粒异染色质改变的精准成像。更为有趣的是，该研究发现了核仁区核糖体DNA拷贝数的减少可以作为人类衰老的新型标志物。这些成果为在遗传和表观遗传水平认识人类衰老的本质奠定了重要基础。该研究于2017年1月31日，在线发表在Cell Research期刊上。题目为"Visualization of Aging-Associated Chromatin Alterations with an Engineered TALE System"。

　　在该研究中，研究人员发现利用传统的TALE标记基因组重复序列时会在细胞内产生异常的聚集斑块（aggregates），且这些聚集斑块多数情况下脱离了基因组上的DNA靶序列，因而极大地限制了TALE在染色质三维成像中的应用。研究团队通过筛选一系列可提高细胞内蛋白溶解性的"助溶解多肽"，发现硫氧还蛋白（Thioredoxin）与TALE的融合表达（该融合蛋白称为TTALE）能够特异地清除TALE成像时伴生的聚集斑块，从而最大程度地释放TALE在染色质三维成像方面的效能。

　　利用TTALE成像系统，研究团队发现核仁区核糖体DNA拷贝数的减少可能是人类衰老的生物钟之一。人类衰老所伴随的核仁区核糖体DNA拷贝数的减少同端粒的缩短同样显著，并且可以方便地在老年人的外周血中检测到，因此可以用作评价人类衰老进程的新型分子标志物。

　　这些发现为揭示人类染色质三维结构及其动态变化在衰老和疾病中的作用提供了强有力的研究工具。此外，全新人类衰老分子标志物的确立也将为衰老的基础和转化研究提供助力。

　　3. Redox Biology： 中科院生物物理所陈畅课题组提出"氧化还原应激反应能力(RRC)"下降是衰老本质特征

　　中科院生物物理所陈畅课题组在Redox Biology杂志上发表了题为"The decay of Redox-stress Response Capacity is a substantive characteristic of aging： Revising the redox theory of aging"的研究论文。论文首次通过比较年轻和衰老线虫及细胞对氧化还原刺激的不同反应，提出了氧化还原应激反应能力(Redox-stress Response Capacity，RRC)新概念，并证明这种动态反应能力的下降是衰老的一个本质特征。

　　衰老与氧化还原密切相关，然而之前很少有研究去比较年轻和衰老个体对于氧化还原刺激的动态反应能力。陈畅课题组分别以线虫和复制性衰老细胞为模型，比较了年轻和衰老线虫(或细胞)对于氧化还原刺激反应能力的不同。结果显示在氧化还原刺激下，年轻线虫(或细胞)能产生更多的活性氧/活性氮(ROS/RNS)从而激活Erk、 Akt和AMPK信号通路。同时，年轻线虫(或细胞)能够通过促进转录因子NRF2的转位诱导产生更多的抗氧化酶以维持氧化还原稳态平衡。另一方面，年轻线虫(活细胞)也通过上调分子伴侣表达、提高蛋白酶体活性表现出更好地降解氧化损伤蛋白的能力。

　　在这些结果的基础上，陈畅课题组提出名为"氧化还原应激反应能力"的新概念，表明机体具有不同的应对氧化还原刺激的反应能力，包括产生适量ROS/RNS激活细胞信号通路的能力、激活抗氧化系统维持氧化还原平衡的能力和降解氧化损伤蛋白的能力。这与传统自由基衰老学说单纯强调ROS水平升高造成衰老不同，该研究认为动态的氧化还原应激反应能力极为重要，它的下降才是衰老的一个本质特征。该研究揭示了氧化还原调控与衰老的本质特征，为延缓衰老和促进健康衰老提供了新策略。

　　4. Cell Metabolism：韩敬东研究组解析节食为何能使寿命延长

　　利用无偏的系统生物学方法研究秀丽隐杆线虫的节食调控网络，发现了三个转录调控模块，最终通过对这三个模块同时进行遗传学干扰，得到了对节食的延寿效应不敏感的寿命超长的线虫。

　　中国科学院上海生命科学研究院计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组在国际期刊Cell Metabolism上发表了一篇题为A Systems Approach to Reverse Engineer Lifespan Extension by Dietary Restriction的论文。该研究揭示了节食导致线虫寿命延长的分子机制。

　　节食在多个物种中都是可以延长寿命的重要手段，不少与营养感知和应激反应相关的因子和信号通路均参与或调控了节食导致的延寿现象，然而关于这些调控因子和信号通路的诸多细节都尚属未知。

　　韩敬东研究组的工作首先产生了线虫在两种节食方案下以及对照组的时间序列表达谱数据，并基于该表达谱分析发现，节食的早期和晚期响应分别与代谢和细胞周期/DNA损伤有关。研究者接着采用全新的反向工程的策略整合新的转录组与公共数据库中遗传干扰后的转录组数据，构建了节食响应的网络模型。该模型包含三个主要模块，与之相应的是不同的调控因子簇以及不同时期的节食响应。

　　接下来，研究者通过遗传学干扰这些调控因子来调节对应的模块。结果发现在三个模块的同时干扰可以完全涵盖节食的有益影响，模块之间存在的大量正反馈环使得通过遗传学干扰完全模拟节食的响应成为可能。该研究从系统生物学的角度揭示了节食调节衰老的分子机制，并为衰老干预策略提供了新概念，即节食依赖于轻微的多模块协同扰动，而轻微的多模块协同扰动远优于单模块靶向的扰动，只有通过多模块协同扰动才能收获节食的长寿功效。