墨西哥洞穴盲眼鱼启发治疗糖尿病新思路

　　 连续数月，生活在墨西哥黑暗洞穴中的一种鱼都没有食物。在更长的时间里——千年来，它们甚至没有光，因此在进化过程中它们的眼睛退化，失去了皮肤色素。

　　研究人员发现这种奇怪的生物还有一种怪癖。为了在食物稀少的环境中生存下来，它们进化出了将营养转化为能量的极端方式。这些特征形成了诸如血糖大幅波动的状况，在人类中，这是Ⅱ型糖尿病的前兆。但在这些洞穴盲眼鱼中，这种变化是适应性的，并非疾病。这些穴居鱼类过着长寿而健康的生活。

　　美国哈佛大学医学院遗传学家Cliff Tabin指出，了解这些鱼类如何在这些不良症状下保持健康，或有助于形成治疗人类糖尿病的新疗法。Tabin研究了这些特征，并在近日于加拿大西南部城市卡尔加里举行的泛美国进化生物学学会就此做了报告，他和同事已经获得了穴居鱼如何拥有这种能力的线索。

　　在人类和其他哺乳动物中，Ⅱ型糖尿病的首个迹象是血糖控制较弱。这种情况之所以发生是因为细胞抵抗胰岛素——标志细胞从血液中吸收葡萄糖的荷尔蒙。如果问题不断发展，会发展为全面的糖尿病，使血糖水平每1/10升达到140毫克甚至更高，导致器官衰竭、血管漏液、神经受损以及高度中风和心脏病风险。这些疾病每年在全球导致340万人死亡。饮食、药物和胰岛素注射是目前的治疗方法，但它们经常不能发挥作用。（体重减重手术成为近来的另一种治疗方案，但也存在手术风险。）

　　这种穴居鱼类—— 墨西哥丽脂鲤明显指明另一种治疗方案。这种鱼在大约100万年前从河流被冲入洞穴。那是巨大的环境改变。河流充满了食物，但洞穴中仅有季节性洪水冲来的食物—— 一些小型甲壳水栖类生物以及泥土中的分解物质和碎屑。洞穴中没有光，因此没有植物或光合作用，且水中的氧气也很少。但那里也没有鱼类的捕食者。“在洞穴中，好消息是没有捕食者会吞掉你。坏消息是你也没有吃的东西。”Tabin说。

　　因为这种鱼类连续多月没有食物，研究人员猜想它们进化出一种可以有效将卡路里储存为脂肪的代谢方式。为了验证该想法，Tabin和团队对比了这种穴居鱼和在实验室中饲养在类似环境下的河鱼。他们发现，这种穴居鱼的确会比其河流近亲储存更多脂肪。它们还有着更大、脂肪更多的肝脏，这类似于人类与糖尿病相关联的脂肪肝疾病。“但你不会看到这种鱼类的肝脏被损坏。”Tabin说，“这非常奇怪。”

　　在这些健康鱼类中发现前糖尿病征兆让Tabin观察了他们新陈代谢的另一个方面。血糖控制是其中之一。当河鱼被喂食葡萄糖时，他看到胰岛素开始控制它们的血糖水平。但穴居鱼的血糖水平却直线上升。然后，在饥饿阶段，穴居鱼的血糖水平又降低到破纪录水平。“在人类中这会导致糖尿病，但穴居鱼却并未如此。”Tabin说。

　　进一步观察这种鱼的肌肉（大部分血糖的消耗物）表明，穴居鱼在细胞和生物化学层面均可抵抗胰岛素。在给其同样量的胰岛素之后，河鱼肌肉细胞会比穴居鱼肌肉吸收更多的葡萄糖。

　　基因分析表明了其后存在的原因：这种鱼的胰岛素受体基因有一种独特的突变，有助于它增加体重。Tabin和团队利用基因工程方法，将穴居鱼的胰岛素受体植入常见的斑马鱼体内。结果发现，那些鱼比普通的斑马鱼更加健康。“我们发现穴居鱼很多经过自然选择而发生变化的基因在参与新陈代谢。”并未参加这项研究的明尼苏达大学的Suzanne McGaugh说，他曾研究过穴居鱼群的基因组。

　　这些发现表明，穴居鱼类已经进化出一种极端“节俭”的代谢机制。但它们如何逃过食物处理过程中的负面效应呢？或许这些鱼类“出现了共同进化，这些因素让与低血糖控制、脂肪肝和胰岛素抗性等相关联的问题对它们无效。”Tabin实验室原博士后、斯托瓦斯医学研究所实验室负责人Nicolas Rohner说。换言之，这些穴居鱼的进化启发了糖尿病和肥胖症等疾病的潜在疗法。