模式动物研究进展

　　在生命科学与人类健康领域中，实验动物在生命活动中的生理和病理过程,与人类有很多相似之处, 建立人类重大疾病的动物模型，对分析疾病的发病机制，解答特定人群对某种疾病的易感性，及新药研发等过程发挥着至关重要的作用。然而，由于各种模式动物在基因水平以及体内微生物组成等方面都与人类有着相当大的差别，而疾病模型与真实疾病接近程度决定了疾病生物学研究和药物检测的准确性，建立和人类疾病状态相当的疾病模型并不容易。

　　过去的科研成果显示，小鼠是建立人类疾病的最佳动物模型。研究人员运用ENU诱变方法已获得30多种小鼠突变品系，包括心血管、代谢疾病、白内障及衰老等疾病，而且科研工作者克隆了相关突变基因，利用这些突变基找到治疗疾病新的药物靶点，并运用于新药的筛选和开发。小鼠不仅拥有与人类很相似的生理生化和发育过程，而且有90%的基因组与人类同源。所以小鼠模型基本上可以真实模拟人类疾病的发病过程及对药物的反应。2018（第二届）模式动物与重大疾病动物模型研究与应用研讨会

　　今年8月15日，王晓东博士课题组解码雄性生殖系统衰老之谜。这项研究讲述了在老鼠上发现了控制雄性生殖系统衰老的信号通路，并开发了针对这一衰老通路的一个关键激酶的小分子化合物。研究人员发现，细胞死亡是由细胞膜结合激酶RIPK3和它的底物MLKL来执行的。RIP3在执行由肿瘤坏死因子诱导的死亡过程中需要由一相似激酶RIP1来激活，激活的RIP3又通过磷酸化MLKL而使MLKL激活，从而引起细胞死亡。尽管RIP3和MLKL缺失与喂RIP1抑制剂的雄小鼠能有更长的生殖能力，但它们在进入老年后所生下的后代与年轻雄鼠的后代比多出很多缺陷。该研究发表于上线的eLIFE杂志。目前，这是第一个在哺乳类动物中所发现的，在细胞分子和整体动物水平上完整描述的衰老通路。

　　尽管科技和医学已有了长足的进步，但对于大多数遗传性疾病的发病机理还知之甚少。一些研究发现小鼠模型并不能准确的模拟人类对炎症疾病的响应。近年来，随着基因编辑技术的发展，疾病动物模型的建立方法更加精准和快捷，尤其是ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9等技术的出现和成熟，模式动物的制备变得相对容易，并突破了物种限制。

　　单细胞RNA测序为果蝇神经元分类

　　11月16日，发表于Cell杂志的一项研究中，研究人员利用单细胞RNA测序技术来研究神经元分类，并首次把这一技术运用到果蝇的大脑嗅觉神经元中。在果蝇的嗅觉神经系统中，五十类嗅觉投射神经细胞和五十类上游的嗅觉感受神经细胞形成一对一的突触连接，不同种类的嗅觉投射神经细胞有非常特异的连接和功能，因此是一个研究神经细胞分类的极佳模型。

　　研究人员表示，在于对之后的高等动物或者人类神经细胞分类研究提供了新的思路。这种新的果蝇大脑嗅觉投射神经元的单细胞RNA测序方法可以运用到果蝇的其他组织细胞或者其他动物模型中体积较小的细胞类型中。并且，研究中构建的基于机器学习的数据分析方法ICIM能够很好的把非常相似的细胞类型分类，这为其他类似的研究提供参考。

　　我国完成斑马鱼ADHD疾病模型建立和分析

　　作为模式动物，斑马鱼研究已具备较为完善的遗传操作手段。斑马鱼与人类基因同源性强(87%)，具有获得大量实验样本，养殖成本低，实验操作简便等优势。近日，南方科技大学生物系刘东课题组发表了一项研究，通过降低斑马鱼MICALL2同源基因micall2b的表达，发现幼鱼脑神经元发育异常，而且，该异常行为可被治疗ADHD药物缓解/纠正。因此，研究人员表示MICALL2可能是一个新ADHD致病基因。

　　研究人员完成斑马鱼ADHD疾病模型建立和分析，并拟运用同样的技术手段筛选ADHD致病候选基因，并建立突变体鱼系。在成功建立ADHD斑马鱼模型基础上，将开展ADHD治疗药物的筛选工作。

　　CRISPR-Cas9系统构建心脏衰竭小鼠模型

　　最近，来自西南医学中心再生医学研究中心科研工作者构建了在心肌细胞中特异性表达Cas9的小鼠，并利用心肌细胞特异性CRISPR-cas9基因编辑技术构建了小鼠心脏疾病模型，成功得到了心肌细胞特异性Myh6基因敲除的小鼠，该技术对于后续的组织特异性基因修饰具有重要的指导意义。相关结果发表在最近一期的PNAS杂志上。

　　研究发现，这一突变体小鼠患有心脏衰竭与异常肥大症。相比野生小鼠，突变体小鼠心肌缩短率有明显的降低。随后，研究人员从小鼠体内分离出Cas9阳性的心肌细胞，进行体外sgRNA刺激，结果显示，Myh6特异性的sgRNA诱导能够造成心肌细胞的增大与延长。

　　科学家成功构建忠实度更高的乳腺癌PDX模型

　　几乎90%的癌症新药最终都失败了，部分原因是用于药物检测的动物模型经常不能还原癌症的复杂生物学特征。利用这种不准确的动物模型得到的研究数据经常无法与人类匹配。近日，来自瑞士的科学家开发出一种新的乳腺癌动物模型，这种模型能够更加忠实地还原疾病特征。经过检测研究人员认为这是至今为止最具临床可行性的乳腺癌模型。相关研究结果发表学术期刊Cancer Cell上。

　　科学家开发出了一种能够更好地表现人类雌激素受体阳性乳腺肿瘤生物学特征的异种移植小鼠模型，研究表明这种小鼠模型的输乳管是雌激素受体阳性乳腺肿瘤进行正常生长的关键，相比于传统方法，这种小鼠模型的输乳管能够为注射的癌细胞提供一个更加适宜的生长和增殖环境。将雌激素受体阳性的乳腺癌细胞注射到小鼠模型的输乳管可以显著地提高肿瘤细胞的存活率。为了对这种异种移植模型进行检测，研究人员将乳腺癌细胞系和从雌激素受体阳性乳腺癌病人获得的肿瘤组织直接注射到小鼠模型的输乳管，结果非常令人振奋：几乎所有的异种移植模型都能够忠实地还原病人肿瘤的组织生理学甚至是分子生物学特征。

　　模式动物是当代生物医学研究的基础，可以说是国家生物医学医药研究所必需的战略资源。在欧美日等发达国家得到了极大重视，并通过各种投入积累了大量的模式动物资源，积累了更好的动物品系，而且国外科研工作者更加注重成果交流和共享。为进一步落实国家精准医学计划，疾病动物模型作为实验医学研究的一项基础性工作将面临更严格的要求。