近期HIV治疗性抗体突破性研究进展一览

　　【1】Science：重磅！一种三特异性抗体三管齐下有望阻止HIV感染

　　doi：10.1126/science.aan8630

　　在一项新的研究中，美国研究人员报道在实验室制造的一种三特异性抗体（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用来制造这种三特异性抗体的单一天然抗体更好地让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相关研究结果2017年9月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

　　这种三特异性抗体是由来自美国国家卫生研究院（NIH）和法国制药公司赛诺菲的研究人员开发出的，而且在实验室中也比单一的天然抗体更强地阻止更多的HIV毒株感染细胞。这种新的广发中和抗体结合到HIV的三个不同的关键位点上。

　　目前，这些研究人员正在计划在健康人群和HIV感染者中开展这种三特异性抗体的早期临床试验，希望它最终能够被用来长期地预防和治疗HIV。通过与HIV的3个不同位点结合，相比于单一的天然抗体，这种病毒应当更难躲避这种三特异性抗体。

　　【2】Science子刊：发现一种迄今为止最为强效的HIV中和抗体

　　doi：10.1126/sciimmunol.aal2200

　　美国、南非和马拉维的研究人员构建出一种他们描述为迄今为止制造出的最为强效的HIV攻击抗体。在一篇发表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的论文中，他们描述了他们如何能够利用自然产生的具有独特地抵抗HIV能力的抗体构建这些新的抗体，以及这对开发HIV疫苗而言意味着什么。

　　当然，已经证实HIV是一种很难阻止的病毒。它不仅是多样性的，而且它易于发生突变，这使得开发HIV疫苗几乎是不可能的。在这项新的研究中，研究人员在人类永不停止地努力发现一种永久性地打败这种病毒的方法中取得新的进展。

　　这项研究开始于发现一名病人制造一种能够中和许多各种不同的HIV毒株的抗体。鉴于构建疫苗的研究的工作方式，这是一项至关重要的发现。仅仅在一名病人体内发现这样的一种抗体是不足够的；研究人员追溯历史，发现它在一名特定的人体内是如何产生的---宿主免疫系统利用B细胞的突变方式在数年时间内发生一系列事件。

　　【3】Science子刊：重大突破！注射一种抗体混合物有望阻止HIV感染

　　doi：10.1126/scitranslmed.aao4235

　　根据一项有前景的动物研究，一种组合抗体策略可能是阻止HIV扩散的关键。

　　在这项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、贝斯以色列女执事医疗中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室和斯克里普斯研究所的研究人员利用这种组合抗体注射策略让一组实验室猴子完全免受HIV感染。在组合抗体注射时，他们是将两种HIV抗体（即PGT121和PGDM1400）的混合物接种到这些猴子体内。相关研究结果发表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

　　不过，这种策略也有不足之处：鉴于将这些抗体注射到体内而不是由免疫系统自然产生，人们将不得不定期接受抗体注射来维持抵抗HIV的能力。

　　这种策略着重关注广泛中和HIV抗体，即一类结合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫细胞的抗体。

　　【4】艾滋病疫苗真的要来了？全新中和抗体 VRC26 有望消除 HIV！

　　近日，来自斯克里普斯研究所的科学家们 (TSRI) 发现了可以使 HIV 疫苗成功在人体运行的新线索，他们表示一定会加速努力，开发出成功的艾滋病疫苗，这项研究发表在九月份的《免疫力》杂志中。

　　科学家们发现，在艾滋病毒包膜蛋白上，有一小群糖分子，称为聚糖，可以作为作广泛中和病毒的关键“锚”。未来的候选疫苗可能包括这个多糖集群，特定病毒目标，为了最大化的刺激有效的抗体反应。

　　来自斯克里普斯研究所的负责人称：“在这项研究中，我们了解到抓住这些聚糖是早期介入艾滋病病毒有效免疫反应的重要一步，通过这些知识，我们相信可以设计更好的候选疫苗。”

　　HIV 疫苗的研究始于 80 年代，是一种背离传统疫苗的设计，然而经过测试始终没有成功推出，这是因为艾滋病病毒是一个巨大的变量，有许多成千上万的不同的菌株，传统疫苗通常只攻击一个应变的病毒，所以在真实的情况中通常是无效的。

　　【5】Nature：重大突破！利用奶牛快速产生HIV广谱中和抗体

　　doi：10.1038/nature23301

　　科学家们长期以来就在寻求一种会引起HIV广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies， bNAb）产生的HIV疫苗，这被认为是阻止众多HIV病毒毒株感染的关键。但是这被证实是一项困难的任务；仅大约20%的HIV感染者产生这些抗体。根据一项新的研究，奶牛可能胜任这项任务。相关研究结果于2017年7月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

　　在过去几年里，一些人已发现HIV广谱中和抗体往往是比较大的难以控制的蛋白。除了这一发现之外，其他的科学家们碰巧发现奶牛的抗体往往是类似地较大的和难以控制的。论文第一作者、国际艾滋病疫苗计划（International AIDS Vaccine Initiative）抗体发现与开发主任Devin Sok说，“这是通力合作的结果。我们当中有兽医、奶牛抗体科学家和HIV科学家，大家一起讨论和想法解决这个相对简单的问题。”

　　【6】PLoS Pathog：利用新型数学模型解析中和抗体和HIV-1之间相互作用的机制

　　DOI：10.1371/journal.ppat.1006313

　　近日，一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自苏黎世大学的研究人员通过研究进行实验和数学分析揭示了HIV-1和抑制病毒在个体间传播的抗体之间的相互作用，相关研究或为后期科学家们开发治疗HIV-1感染的新型疗法和疫苗提供了新的希望。

　　文章中，研究者基于大量证据进行了一项新的分析，研究者表示，能够靶向作用有害入侵者的特定抗体能够为机体提供抵御HIV-1的保护作用，尽管研究人员熟知这种抗体所具有的的保护作用，但他们并不清楚抗体和HIV-1之间相互作用的细节。

　　为了更好地理解二者之间的相互作用，研究人员在文章中首次对HIV-1和其抗体（中和抗体，nAbs）之间的相互作用进行了深入研究，此前研究中研究者发现，nAbs能够同嵌入到外膜中的蛋白相互作用，抑制这些蛋白帮助HIV-1躲避宿主细胞的杀灭作用。目前研究者知道，有三种抗体分子能够结合每一种包膜蛋白，但最新实验研究发现，仅有一种抗体能够有效阻断病毒包膜蛋白的功能，当结合每个病毒所具有的包膜蛋白数量以及其进入细胞所需要的数量后，研究人员就在实验室和动物模型机体中进行数学模型模拟出了需要中和HIV-1的nAbs抗体的水平。

　　【7】三项研究证实合成HIV包膜模拟物有望诱导广谱中和HIV抗体产生

　　doi：10.1126/scitranslmed.aai7514 doi：10.1126/scitranslmed.aai7521 doi：10.1016/j.celrep.2017.02.003

　　在两项新的研究中，来自美国、南非和马拉维的研究人员描述了保护性HIV抗体产生途径和一种有潜力通过疫苗接种诱导这些抗体产生的合成HIV包膜模拟物。 论文共同通信作者、美国杜克人类疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute， DHVI）主任Barton F. Haynes博士说，“HIV-1疫苗的目标是诱导广泛中和抗体产生。诱导这些所需抗体的一种策略是发现一种方法开发这些所需抗体识别的HIV包膜结构的一小部分。如今，我们证实这个策略是可能的。”

　　在第一项研究中，Haynes和同事们（包括来自DHVI的Mattia Bonsignori博士）花了5年的时间追踪了导致广泛中和抗体在一名HIV感染者体内产生的一系列事件。

　　这些研究人员发现这名感染者的免疫系统对HIV病毒作出的反应是利用不同B细胞谱系之间不同寻常的合作诱导广泛中和抗体产生。这种抗体产生过程也涉及获得一种罕见的遗传变化，这种遗传变化对保护性抗体活性是至关重要的。相关研究结果发表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Staged induction of HIV-1 glycan–dependent broadly neutralizing antibodies”。

　　【8】Nature：早期抗体免疫疗法有望诱导长久的抗HIV免疫反应

　　doi：10.1038/nature21435

　　尽管有25多种控制艾滋病病毒（HIV）的药物，但是这种病毒仍然是世界上的最大健康问题之一。现存疗法面临的多种挑战之一是潜伏性的HIV总是躲在幕后，一旦治疗中止，它就准备攻击免疫系统。

　　如今，来自美国国家卫生研究院和洛克菲勒大学的一项新的研究提示着在HIV感染后立即利用两种抗HIV抗体加以治疗能够让免疫系统有效地控制这种病毒，从而在很长的时间内阻止它反弹。相关研究结果于2017年3月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV”。

　　论文共同通信作者、洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Michel Nussenzweig说，“这种疗法能够诱导强效的抗HIV免疫反应，允许宿主控制这种感染。正如某些癌症免疫疗法那样，它是利用免疫系统的天然防御机制发挥作用的。”

　　【9】Science子刊：三种抗体组合使用或让HIV无处可逃

　　doi：10.1126/scitranslmed.aal2144

　　如果不接受抗逆转录病毒药物治疗，绝大多数HIV感染者最终会患上获得性免疫缺陷综合征（AIDS， 俗称艾滋病），这是因为这种病毒发生改变和进化而让人体不能够控制它。但是一小群感染者（被称作精英控制者）具有能够战胜这种病毒的免疫系统。这些人是通过制造广泛中和抗体来实现这一点的。这些广泛中和抗体能够抑制多种HIV毒株。

　　如今，在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任Michel Nussenzweig及其团队证实三种这样的抗体组合使用能够完全抑制感染上HIV的小鼠体内的这种病毒。相关研究结果发表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Coexistence of potent HIV-1 broadly neutralizing antibodies and antibody-sensitive viruses in a viremic controller”。

　　论文第一作者、博士后研究员Natalia Freund说，“一些HIV感染者产生这些抗体，但是大多数时间里，这种病毒让这些抗体对应的抗原决定簇发生突变而最终躲避它们。”这种抗原决定簇是抗体识别和结合HIV病毒的一部分，而这种发生突变的能力让这种病毒特别难以驯服。这确保一旦这种病毒进入人体，感染者就保持终生感染，而且这可能是开发战胜这种病毒的免疫疗法的最大障碍。

　　【10】美国FDA授予中裕新药单抗ibalizumab治疗多药耐药HIV-1的优先审查资格

　　新闻阅读：FDA Grants Priority Review to HIV Monoclonal Antibody and Long-Acting Investigational Antiretroviral Ibalizumab

　　加拿大制药公司Theratechnologies近日接到合作伙伴中裕新药（TaiMed Biologics）通知，美国FDA已受理单抗药物ibalizumab治疗多药耐药性1型人类免疫缺陷病毒（MDR HIV-1）的生物制品许可申请（BLA），同时还授予了优先审查资格。此前，FDA曾于2014年授予ibalizumab孤儿药地位、2015年授予突破性药物资格。如果获批，ibalizumab将成为近10年来首个引入崭新作用机制的抗逆转录病毒药物，同时将成为唯一一款无需每天给药的疗法。FDA已指定ibalizumab BLA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2018年1月3日。

　　ibalizumab BLA于今年5月3日提交。该BLA的提交是基于来自III期临床研究TMB-301的数据。该研究是一项单臂、24周研究，在既往已接受治疗并存在高度耐药和病情恶化的MDR HIV-1患者中开展，评估了ibalizumab联合优化背景疗法（OBR）治疗的疗效和安全性。