解读近期癌症化疗领域的重磅级研究成果

　　近年来，科学家们通过深入研究在癌症化疗研究领域取得了多项研究突破，那么近期又有哪些值得一读的最新研究报道呢？本文中，小编对相关研究进行了整理，分享给大家！

　　【1】Nature：模块化基因增强子导致白血病并调控化疗疗效！

　　DOI：10.1038/nature25193

　　骨髓每天都会产生数十亿新鲜血细胞。Myc基因在这个过程中发挥重要作用，同时它也在癌症中发挥作用。来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学干细胞技术和实验医学研究所（HI-STEM）的研究人员发现Myc扮演的角色由远端包含一团基因增强子的DNA决定。在某些血液癌细胞中，这个团簇发生了变异，从而改变了Myc的活性，加速了癌症生长，同时还影响着癌细胞对化疗的反应。因此这团增强子可能是一个治疗血液癌症的新靶标。这项发现于近日发表在nature上，合作者包括欧洲分子生物学实验室（EMBL）和加拿大的研究人员。

　　每个细胞中都有特殊的转录因子（蛋白质）激活或者抑制每一个基因。“因此，它们促进了所有不同种类细胞的形成，如免疫细胞或者血细胞，尽管所有细胞都拥有相同的遗传物质，”来自DKFZ和HI-STEM的Andreas Trumpp说道。

　　Myc是已知的经典癌蛋白。一方面，它是正常血液形成所必需的一个转录因子，另一方面，如果它的水平升高，就可能导致癌症。然而控制Myc在每种细胞内的水平的机理迄今为止也不清楚。现在，由Trumpp领导的研究团队发现了一个可以调控血液中各种细胞内Myc活性的基因区域。

　　【2】PNAS：化疗药变“毒药” 三阴性乳腺癌为何如此难治？

　　doi：10.1073/pnas.1718197115

　　三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和元癌基因HER-2均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌的预后较其他类型差。目前仍然没有治疗三阴性乳腺癌的有效方法，虽然可以使用化疗药物进行治疗，但是仍然会发生癌症的复发和转移。

　　为了形成次级肿瘤，乳腺癌细胞必需躲避固有和适应性免疫系统。之前研究表明CD47能够帮助癌细胞躲避巨噬细胞的杀伤，CD73和PDL1能够各自独立介导对杀伤性T细胞的规避机制。为了探究三阴性乳腺癌细胞的抗药机制，来自美国约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员进行了相关研究，并将研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

　　在这项新研究中，研究人员报道，用卡铂、阿霉素、吉西他滨或者紫杉醇等化疗药物处理人类或小鼠三阴性乳腺癌细胞能够诱导CD47、CD73以及PDL1 mRNA的转录以及蛋白表达，导致CD47+CD73+PDL1+乳腺癌细胞的比例显著增加。

　　【3】Cancer Res：科学家有望开发出抵御白血病的新型化疗手段

　　DOI：10.1158/0008-5472.CAN-17-1166

　　日前，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的题为“VEGFR-2-mediated reprogramming of mitochondrial metabolism regulates the sensitivity of acute myeloid leukemia to chemotherapy”的研究报告中，来自葡萄牙里斯本药物分子研究所(Instituto de Medicina Molecular)的研究人员通过研究揭示了特定类型白血病对化疗耐药的新型分子机制，相关研究或能提供新型的分子靶点帮助研究人员改善当前白血病的疗法。

　　在急性髓性白血病患者中，癌细胞常常会对化疗产生一定的耐药性，常常会导致患者疾病复发最终引发患者死亡。研究者Sergio Dias及其同事此前研究发现白血病细胞能激活特定的分子信号，这种细胞信号通路能被血管内皮生长因子 (Endothelial Vascular Growth Factor，VEGF)所控制，而VEGF能促进癌细胞在化疗状况下存活。

　　【4】PNAS：重磅级成果！新型糖尿病药物或能促进癌细胞对化疗药物变得更加敏感

　　doi：10.1073/pnas.1717776115

　　近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员通过研究发现，一种实验性的糖尿病药物或能促进癌细胞对传统化疗药物变得更加敏感，因此将这种糖尿病药物与化疗药物相结合或许有望潜在改善癌症患者的预后表现。

　　文章中，研究者对癌细胞系及动物模型进行研究发现，一种类似于常见抗糖尿病药物噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones TZDs)的化合物能够促进肺部肿瘤细胞对卡铂化疗方法变得敏感；对啮齿类动物进行研究后，研究者发现，相比仅用卡铂疗法治疗而言，将卡铂同实验性药物SR1664联合使用后能够有效治疗携带肿瘤的啮齿类动物。此外研究者还在实验室中发现，这种组合型疗法能够促进三阴性乳腺癌细胞致敏，使其自我摧毁，然而并不是所有类型的癌细胞都会对这种组合型疗法变得敏感。

　　研究者Bruce Spiegelman博士表示，这些研究数据表明，实验性的抗糖尿病化合物或许能够在临床中同传统化疗相结合有效治疗癌症患者。本文研究中，研究人员所使用的实验性化合物能够靶向作用一种新发现的细胞过程，细胞能够利用该过程来修复一系列化疗制剂所诱发的DNA损伤，此外该细胞过程还涉及PPAR-γ的磷酸化改变过程，PPAR-γ是一种对脂肪细胞发育非常重要的受体，同时其也是TZD类型抗糖尿病药物的作用靶点，TZD型抗糖尿病药物包括罗格列酮和吡格列酮，PPAR-γ会在多种类型的癌症中进行表达，包括肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等。

　　【5】Sci Rep：新技术有望高效改善化疗纳米药物靶向攻击癌细胞的效率！

　　DOI：10.1038/s41598-017-16293-6

　　最近，一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自卡耐基梅隆大学的研究人员开发了一种新方法，能有效运输化疗纳米药物增加药物的生物可用性并降低其副作用表现。研究者指出，在化疗之前接受FDA批准的营养制剂或能降低患者机体脾脏、肝脏和肾脏中毒性药物的水平。

　　纳米药物是一种能有效吸附小型生物相容性颗粒的特殊药物，其在治疗一系列疾病上表现出了巨大潜力，包括癌症等；然而目前研究人员无法有效将该药物运输到患者体内发挥作用，仅有大约0.7%的化疗纳米药物才能顺利抵达患者机体患处靶向作用肿瘤细胞，剩余的药物全被机体其它细胞吸收了，包括肝脏、肾脏和脾脏等，当药物在这些器官中积累时，其就会产生毒性和副作用，从而影响患者的生活质量。

　　研究者Chien Ho表示，这项研究中我们开发出了一种新方法，利用脂肪乳剂（Intralipid）来改善化疗纳米药物的运输效率，脂肪乳剂是FDA批准的一种营养来源，其能够暂时钝化机体内部的网状内皮系统，而这种系统是机体全身的细胞和组织网络，包括血液、淋巴结、肝脏和脾脏等，其在机体免疫系统中扮演着关键作用。

　　【6】Nature：从结构上揭示TMEM16A激活机制，有望开发出新型囊性纤维化疗法

　　doi：10.1038/nature24652

　　在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学的研究人员利用低温电镜技术（cryo-EM）解析出氯离子通道TMEM16A的详细结构。这种蛋白是开发有效地治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）的一种有希望的靶标。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。

　　囊性纤维化是一种严重的遗传性肺部疾病，目前还没有治愈它的方法。这种疾病的根本原因是氯离子通道CFTR发生功能故障，从而阻止氯离子从某些体细胞中分泌出。这会导致肺部中的粘液层脱水。一种治疗囊性纤维化的有希望的方法是活化钙离子激活的氯离子通道TMEM16A作为一种替代性的氯离子分泌途径。鉴于TMEM16A与CFTR一样都在相同的上皮中表达，它的活化能够恢复粘液层中的水合作用。TMEM16A和TMEM16爬行酶（TMEM16 scramblase）属于一个相同的蛋白家族，该蛋白家族的成员促进带负电荷的氯离子或脂质跨过细胞膜。

　　【7】Mol Cancer Res：震惊！脂肪细胞或能促进化疗药物失活 降低药物抗癌疗效

　　doi：10.1158/1541-7786.MCR-17-0338

　　近日，来自加州大学洛杉矶分校Mattel 儿童医院的研究人员通过研究发现，脂肪细胞能够吸收并且代谢掉治疗癌症的化疗药物柔红霉素，从而就会降低该药物的疗效并且潜在诱发患者出现不良预后，相关研究刊登于国际杂志Molecular Cancer Research上。

　　研究者Steven Mittelman教授说道，诸如柔红霉素等蒽环类药物(Anthracyclines)是用于治疗多种类型儿童和成人癌症的重要化疗药物，比如白血病等，我们需要通过研究理解某些白血病细胞是如何躲避并且对化疗药物产生耐受性的，从而就能够开发出改善癌症患者预后的新型策略。

　　此前研究中，研究人员发现，肥胖或许和多种类型癌症患者治疗结果较差直接相关，比如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等，同时过度肥胖也会影响化疗药物在患者机体中的药代动力学特性，或者说药物吸收、代谢及排出体外的过程。研究者想通过研究来检测肥胖如何改变柔红霉素的作用效果，他们将人类的急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系同脂肪细胞进行共同培养，随后利用柔红霉素进行处理，此外研究者还研究了是否来自癌症患者机体的脂肪组织能够对柔红霉素进行代谢，他们通过质谱法和液相色谱法测定了柔红霉素的水平，随后检测了对白血病患儿骨髓中的脂肪细胞进行了测定。

　　【8】Nature：揭示细胞检测烷基化DNA损伤机制，有助改进化疗药物疗效

　　doi：10.1038/nature24484

　　细胞内部的忙碌世界是由它的DNA蓝图引导的。当这种蓝图发生变化时，细胞就会生病、死亡或癌变。为了让DNA保持正常运转，细胞有检测和修复受损DNA的方法。

　　如今，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员报道他们发现了细胞检测某些化疗药物诱导的DNA损伤的一个之前不为人知的方式。这一发现可能对治疗癌症产生重要的影响。相关研究结果于2017年11月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair”。

　　一些最为古老的化疗药物被称作烷基化试剂（alkylating agents），这是因为它们通过让DNA发生烷基化而杀死癌细胞。烷基化损伤的程度超过了细胞通过DNA修复途径进行自我修复的能力。一些肿瘤异常地依赖于参与DNA修复的蛋白以至于敲除这些蛋白会杀死肿瘤细胞。

　　论文通信作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学系助理教授Nima Mosammaparast博士说，“我们发现人细胞能够检测烷基化损伤，调动一种特别适合修复这种损伤的修复复合物。敲除这种复合物可能是一种增加某些化疗药物疗效或者特异性地靶向依赖于这种修复复合物的肿瘤细胞的方法。”

　　【9】NEJM：新型抗体化疗联合疗法有望治疗滤泡淋巴瘤

　　DOI：10.1056/NEJMoa1614598

　　近日，来自南安普敦大学研究人员的一项免疫学发现有望帮助改善血液癌症患者的治疗预后表现，滤泡淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤，当机体开始制造抵御感染的异常白细胞（B淋巴细胞）时这种疾病就开始发生了，这种疾病通常进展缓慢，而且并不总是需要立即治疗，研究人员通常利用化疗和单克隆抗体—利妥昔单抗联合疗法来治疗这种疾病。

　　相关研究成果刊登于国际杂志New England Journal of Medicine上，研究人员发现，抵御淋巴瘤CD20靶点的治疗性抗体分为两种类型，I型（诸如利妥昔单抗）和II型（并未在患者中进行检测）。II型制剂常常具有不同于利妥昔单抗的特性，而且相比利妥昔单抗而言其对癌细胞的作用时间较长能够产生更强的治疗效果。

　　罗氏制药公司开发出了首个II型抗体制剂—阿托珠单抗，其也证实了本文中科学家们的研究结论，该抗体能够搜寻到恶性B细胞表面的CD20蛋白，同时促进机体的杀伤性细胞杀灭这些恶性细胞。这项研究中，研究人员招募了1200名患者参与研究，研究结果表明，相比利妥昔单抗结合化疗方法而言，阿托珠单抗和化疗相结合的联合疗法能够有效降低滤泡淋巴瘤患者34%的疾病进展或死亡风险。

　　【10】The Lancet Oncol：尽管存在副作用 但化疗药物依维莫司仍能维持患者的生活质量

　　DOI：10.1016/S1470-2045(17)30471-0

　　近日，一项刊登在国际杂志The Lancet Oncology上的研究报告中，来自美国西北大学的研究人员在一项临床研究中发现，相比接受安慰剂治疗的恶性神经内分泌瘤患者而言，接受化疗药物（依维莫司）治疗的相同患者会报告类似的健康相关的生活质量（HRQOL）。此前研究中，研究者发现，药物依维莫司能够减缓患者的疾病进展，尽管会出现化疗相关的毒副作用，但该药物仍能维持患者的生活质量，相关研究或许就支持了支持将HRQOL的有用性作为临床试验研究的终点。

　　神经内分泌瘤由一些特殊的细胞所衍生，这些特殊细胞能够接受来自神经细胞的信号，并且释放激素进入血液，从而就将神经系统和内分泌系统联系了起来。研究者指出，基于肿瘤的位点患者的预后常常变化很大，而疗法的目标却大体一致，即控制肿瘤生长，并且维持患者于健康相关的生活质量。