白细胞介素36受体拮抗剂缺陷解开无菌性脓疱病病因之谜

　　白细胞介素（IL）36受体拮抗剂（IL36Ra）由IL36RN基因编码，属于IL-1家族，可通过竞争性拮抗IL-36受体，抑制IL-36促炎症作用。研究发现，IL36Ra缺陷（DITRA）与多种无菌性脓疱病的发生有关。

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　　一、IL36Ra在皮肤炎症反应中的作用

　　IL36α、IL36β、IL36γ与IL1RL2结合后招募IL-1受体辅助蛋白，参与激活促炎症信号通路（NF-κB及MAPK信号转导通路），上调炎症反应。IL36Ra可以通过竞争性拮抗IL1RL2，抑制IL36α、IL36β、IL36γ对下游促炎症信号通路的作用，避免炎症反应的发生。当IL36Ra结构或功能发生改变，丧失对IL1RL2的结合及拮抗能力，而IL36α、IL36β、IL36γ与IL1RL2的结合则相应增加，通过激活下游促炎症信号通路，产生大量细胞因子，最终引起皮肤炎症反应。

　　二、DITRA与无菌性脓疱病

　　研究显示，IL1f6（IL36α的鼠同源体）在皮肤的过度表达会激活IL-36信号通路，使小鼠皮肤出现短暂的棘层增厚、角化过度及以中性粒细胞为主的混合炎症细胞浸润的改变，而这些改变在寻常性银屑病（PV）及泛发性脓疱性银屑病（GPP）患者中均可出现。GPP可单独发生，也可与PV等疾病伴发。虽然GPP一直被归为银屑病的一种亚型，但它与PV在临床表现及组织病理上均存在较大差异。近年研究表明， GPP发病的分子基础主要是IL36RN突变，而PV的遗传易感性则与HLA-Ⅰ类基因位点有关。迄今，各国研究者在GPP患者中共发现16个IL36RN突变位点，突变类型包括纯合突变、复合杂合突变及单杂合突变。

　　连续性肢端皮炎（ACH）是一种慢性、复发性、无菌性脓疱性皮肤病，开始于指、趾尖，逐渐向近端发展，甚至累及全身。虽然一些人认为，ACH为一种独立性疾病，但多数学者认为它是脓疱性银屑病的一种局限型。已有多名研究者报道携带IL36RN突变的GPP患者同时患ACH，这些报道表明DITRA是ACH与GPP共同的发病基础，ACH系GPP的局限型。

　　疱疹样脓疱病（IH）是一种罕见、病因不明的脓疱性疾病，主要发生于妊娠期。IH与GPP具有相同的临床及组织病理学表现，但一些研究者基于此病的大部分患者仅在妊娠期发病，将其视作独立于GPP而存在的疾病。目前有限的报道表明DITRA很可能也是IH的发病基础，IH可能是一种妊娠期发病的特殊GPP。对育龄期妇女（尤其有无菌性脓疱病家族史者）产前进行IL36RN检测对于预防和早期诊断IH可能有一定的临床价值。

　　掌跖脓疱病（PPP）是一种以位于掌跖部位的慢性、反复发作的脓疱为临床特征的疾病。既往部分学者认为与ACH一样，PPP也是一种局限型GPP，但目前的研究资料显示，PPP发病与DITRA的关系尚难以确定，PPP不一定是GPP的局限型。

　　三、结语

　　GPP、ACH及IH与DITRA关系密切，它们很可能是以DITRA为共同分子基础的同一疾病的不同表型。IL36RN基因的纯合突变和杂合突变均可导致GPP发生。GPP患者IL36RN突变的好发位点具有地理和种族差异。基于GPP与IL36RN基因突变的高度相关性，有学者使用IL1R拮抗剂anakinra治疗1例GPP患者，取得满意疗效，该研究不仅从治疗的角度证实IL36RN突变对于GPP的发生具有重要作用，同时也为GPP的靶向治疗做了振奋人心的探索。