化学所在不对称仿生伯胺催化领域取得系列新进展

　　在科技部、国家自然科学基金委和中科院的支持下，化学研究所分子识别与功能院重点实验室有机催化课题组长期致力于开发新型不对称仿生伯胺催化体系。最近，他们通过“伯胺-叔胺”双功能协同催化剂，成功克服了不对称烯胺质子化这一极具挑战性的科学难题，取得了极好的催化活性和立体选择性。相关研究成果发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 11451-11455）上。

　　经由烯胺机理的伯胺催化机制是自然界中酶催化的一种重要催化模式，也是近年来仿生催化研究中的热点。在过去的几年中，该课题组设计开发了一类新型的“伯胺-叔胺”双功能协同催化剂，并成功的应用于一系列底物的不对称aldol反应研究中，实现了对六类aldolase酶的高效模拟。研究表明，该类催化剂不仅适用于各种酮类和醛类底物（诸如链状酮，环酮，羟基丙酮，二羟基丙酮，丙酮酸衍生物，乙酰乙酸乙酯衍生物，乙醛等）的不对称直接aldol反应，同时也可以实现消旋aldol产物的不对称retro-aldol以及transfer-aldol反应。相关工作先后发表在《美国化学会志》、《欧洲化学》、《有机化学快报》等国际知名刊物上（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3074-3075; Org. Lett. 2008, 10, 653-656; Org. Lett. 2008, 10, 1775-1778; J. Org. Chem. 2009, 74, 1747-1750; J. Org .Chem. 2009, 74, 9521-9523; Chem. Eur. J. 2010, 16, 4457-4461; J. Org. Chem. 2010, 75, 4501–4507; Eur. J. Org. Chem. 2011, 3347–3352.）(图1)。

　　进一步研究发现，将伯胺催化剂与环糊精类超分子主体共价连接，可以实现水相的超分子伯胺催化，并表现出明显的酶动力学行为。该体系有效嫁接了小分子催化与酶催化，是第一例在拟酶条件下的不对称超分子催化体系（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7216–7228），详细的催化机制研究为设计发展新一代仿生伯胺催化体系奠定了基础。此外，通过共价或非共价型负载策略还可以很好的改善仿生伯胺催化剂的实用性，实现催化剂的高效回收利用（Chem. Eur. J. 2008, 14, 1273-1281; Chem. Commun. 2008, 5719-5721; Eur. J. Org. Chem. 2009, 132-140; Eur. J. Org. Chem. 2009, 4486-4493; Chem. Commun., 2011, 47, 12325-12327）（图2）。

　　不对称质子化是手性合成羰基化合物最直接、最原子经济性途径，是不对称催化研究领域内挑战性研究课题；而以烯胺为中间体的不对称质子化是该领域内梦寐以求而又悬而未决的难题。在前期工作基础上，该课题组进一步将仿生伯胺催化体系拓展到基于亚胺-烯胺机理的不对称傅克-质子化反应中。有别于此前的其它报道，该反应以α-取代丙烯醛类底物为亲电体，在C-C键形成步不产生手性，而是在烯胺中间体的质子化过程中生成手性中心。研究发现，仿生伯胺类催化体系能够有效地控制烯胺中间体质子化过程的空间取向，实现了对自然界中最小亲电试剂的有效立体控制。机理研究表明，该反应中真正的质子源是体系中原位生成或外加的水分子。在质子化过渡态中，水分子与吲哚4位碳之间的OH...π弱相互作用对反应的选择性起着重要影响（Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 11451-11455）（图3）。

图1 “伯胺－叔胺”拟酶催化

图2  超分子及负载型伯胺催化剂

图3 “伯胺－叔胺”双功能催化剂催化的不对称质子化反应