抗癌新药：瞄准“靶点”突破

　　5月初，“中科院2018年第一季度科技成果转移转化亮点工作”结果公布，中科院上海药物研究所研制的一种抗癌药物位列其中。

　　这就是由该所丁健课题组、杨春皓课题组、蒙凌华课题组与上海海和药物研究开发有限公司（以下简称海和药物）研发的抗肿瘤1类新药CYH33。今年年初，这一具有自主知识产权的新药获得了国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件。

　　“针对有效的抗肿瘤靶点，为患者提供更加精准的治疗药物，这是我们的使命。”杨春皓对《中国科学报》记者说。

　　诞生之路不易

　　“对于做药物的人来说，研发新药最重要的是为满足临床需求。”杨春皓说。

　　磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在肿瘤发生发展中扮演着不可替代的调控作用。杨春皓与中国工程院院士丁健从2005年起开始合作研发相关药物。“当时，国内有关PI3K靶点新药的研究几乎是空白。”杨春皓说，虽然当时已有一些化合物报道，但是成药性不好、对PI3K选择性较差。

　　杨春皓课题组主要承担化合物的设计、合成与优化，而针对一个靶点如何快速高效地找到一个“像药”的先导化合物是其中的前提。之后，根据体内外筛选结果再对其优化和修饰，并经过成药性的各种评价，最终才能确定成为候选药物。

　　2006年，从美国国家癌症研究所博士后出站的蒙凌华加盟丁健团队，他们在国内率先建立了较完善的分子和细胞水平的PI3K筛选平台，并瞄准国际前沿领域，建立了PI3K亚型选择性抑制剂的筛选和研究体系，相关方法现已获得中国专利授权。基于所建立的药物筛选体系，蒙凌华团队与杨春皓团队密切合作，踏上了寻找新药之路。

　　这项工作犹如“戴着镣铐跳芭蕾”。研究人员设计合成并评价了上千种化合物。杨春皓坦承，中间走了不少弯路。“有半年左右每一天都是失败。”他回忆说。CYH33的母核采用的是现在药物化学的一种优势结构，而在当时相关文献报道的方法少之又少。“我们尝试了文献上类似物合成的所有方法，都无法提供满意的结果。”

　　药物发明人之一陈艳红博士对此深有感触。“差不多花了一年的时间打通路线，得到目标化合物。尤其是在关键步骤构建吡咯并三嗪时，我也记不清失败了多少次。”

　　功夫不负有心人。最终，他们发展了一条新合成路线，成果发表后，被SYNFACTS杂志评为亮点文章。“在平淡中一步步往前推进，在某个小节点获得成功时，我们会有短暂的喜悦，这让我们更有信心、有动力继续应对之后的挑战。”杨春皓说。

　　“中国特色”

　　数据显示，肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等位居癌症发病率和死亡率前列，是中国的高发肿瘤。

　　“在策略上，我们重点突破中国人种的特色肿瘤。”杨春皓介绍，与国际上已经进入三期临床试验的同类药物相比，CYH33在体内外都表现出更显着的抗肿瘤活性，尤其对中国人种特色肿瘤表现出优异的抑制活性。

　　此外，新颖独特的优势结构，也是这一新药在技术研发上的一大亮点。杨春皓表示：“CYH33是一种针对磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亚型选择性抑制剂，该结构与已有的a亚型抑制剂结构完全不同，具有高选择性和高活性。”

　　近年来，基于优势结构的药物设计越来越受到药物化学家的关注。PI3Ka在生长因子刺激诱导的信号通路中发挥主要作用，且只有该亚型在肿瘤组织中以高频率发生激活性突变。对此，国际上之前集中于PI3K泛抑制剂或PI3K-mTOR双重抑制剂的研究，但它们都存在“剂量限制性毒性”的缺点。

　　杨春皓说：“对于PI3Ka亚型选择性抑制剂来说，由于PI3Ka在肿瘤里面最常发生突变和高表达，我们专门针对这个亚型研发化合物，其毒副作用相对会比较低。”

　　药效有待临床验证

　　据悉，CYH33今年年初已获得国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件，目前该药已进入临床一期试验阶段。对于研发人员来说，其前途光明，但道路依旧曲折。

　　“人和动物之间巨大的种属差异，导致临床前和临床上药物的有效性和安全性有可能有较大差别，这是全世界药物研发的难点，CYH33同样有待在人体上进行验证。”杨春皓说。

　　新药临床研究要经历一、二、三期的临床，其间每一个阶段都存在风险。

　　蒙凌华表示，目前他们在配合海和药物寻找分子标志物。“通过确定分子标志物筛选患者，监控患者早期治疗疗效，可以提高治疗的精准度和有效率。”蒙凌华称，他们还在进行CYH33与现有的一些治疗肿瘤的药物搭配，以期提高疗效。

　　杨春皓表示，候选新药CYH33的研发涉及化学、药理学、药物代谢、安全性评价、制剂等多个学科和课题组之间的合作，其作为候选药物脱颖而出，离不开药物所各团队之间紧密高效的合作。“后续的研发依旧不能懈怠，可能要等到最后新药真正上市、销售，经过市场评价良好，才算是我们真正的成功。”他说。