仿制药攻坚战四种真刀真枪打法,却不是看电影、喊口号！

　　一部“药神”电影，让仿制药瞬间成为了全民关注的热点话题，很多人都纷纷大喊“呜呼哀哉”，然而电影之外，你究竟了解多少关于仿制药的真相？

仿制药行业现状——攻坚战需要真刀真枪

　　2018 年是仿制药质量一致性评价收获的一年，到目前为止，CDE 批准通过 39 个品种，其中只有 12 个品种隶属于 289 基药目录，还有很多品种处于在研究或待研究阶段，因此仿制药一致性评价任重道远。那么关键的难点在哪里？仿制药实验室如何攻坚克难？

　　1、“体外溶出”要防“坑”

　　众所周知，质量一致性意味着疗效一致性！疗效一致性即体内生物等效性！而与体内生物等效性密切相关的便是体外溶出的一致性！大家都清楚仿制药研究都是有章可循的，可以从ZL、各国药典搜罗到各种有效信息，但是让药物研究大神们心痛的是：你能找到的方法，很多都是烟雾弹，只是仅供参考。这种现象在溶出方法上最为明显。

　　引用 FDA 发布的《质量源于设计在 ANDA 中的应用：速释制剂示例》：目标为速释产品，因此预期在胃内和小肠上部内吸收，建议使用具有低 pH 值的溶出介质，该产品开发以 FDA 推荐的质量控制溶出方法是（900ml 0.1N HCl 和2.0%w/v SLS 的溶出介质，USP 装置 2,75 rpm，标准为 30 分钟内溶出不低于 90%）。

　　按照此方法，仿制药研究中，制剂大神们发现，无论微调处方还是工艺，每一批样品都是合格的，表明此方法不具备区分力。后来大神们测定了该样品在各种介质中的溶解度，结果表明在 0.1N HCl 和 0.1w/v SLS 的介质中的溶解度与其在体内相关性介质中的溶解度相似。

表 1. 样品在各个介质中的溶解度

　　但是，如果你认为对收录的溶出方法改个介质就 ok 了，那恭喜你，很可能你又咣当掉沟里了。因为有时候原研厂家在质量研究时可能用的不是药典收录的装置。所以，在做仿制药质量研究时，需要系统研究溶出方法。

　　从 2015 年起 CFDA 大刀阔斧的开展仿制药一致性评价到今天，相信大神们已经积累了不少溶出经验。USP 装置 1 和 USP 装置 2 已经用的很溜了，最具代表性的就是安捷伦溶出仪装置 708DS+ 取样系统 850DS，并且配有针对这两种装置的机械校验包 280DS。当然溶出仪还有其他一些品牌，但是只有安捷伦溶出仪是集销售和售后服务为一体。

　　安捷伦溶出团队有玩转溶出多年的资深产品专家，有多年征战一线的应用工程师。我们可以为大神们提供溶出应用的指导。安捷伦溶出产品线丰富，紫外、超高校液相均可搭配；对于一些新剂型、缓控释制剂，安捷伦也有对应的溶出装置供大神们选择，更有专家进行技术上的指导。除了 708DS，安捷伦还有溶出装置 USP3 (往复筒法)，能更方便的用于缓控释剂及一些特殊剂型，更好的体现体内外相关性。

　　2、“生物等效性试验”—想说爱你不容易

　　生物等效性分析（Bioequivalence, 以下简称“ BE ”）是仿制药一致性评价中最为关键、耗时最长也是成本最高的环节，因此一直受到大家的关注和重视。简单来说，生物等效性看的是仿制药在人体内时其活性成分被人体吸收的程度和速度是否和原研药一致。

　　BE 试验是仿制药中最费钱、费时、费力的环节，近年来成本成指数倍的上升，而且实验中的难点非常多，想要成功在 BE 环节获得成功需搭要建起最全面且统筹性极高的仿制药试验体系。

　　针对 BE 试验环节，能否搭建起最全面且统筹性极高的仿制药实验室软件、硬件体系至关重要。血药浓度测定仪器、自动化样品前处理系统、合规安全管理软件、蛋白沉淀板等相关耗材配套方案、实验室信息化管理系统等这些软硬件设备一个都不能少。这里也推荐安捷伦的液相色谱质谱联用仪、用于数据合规安全管理的 OpenLab ECM 软件，样品前处理耗材 Captiva ND Liquid 蛋白沉淀板等有效的工具与方案。

　　例如液相色谱的 Multi Wash 多溶剂清洗，可以有效解决样品残留的问题；液质联用仪 LCMS QQQ 6470, 能够提供高灵敏度和稳定的定量检测结果；自动化液体处理平台 Bravo，可以大大减少样本前处理时间，并降低人工操作失误的可能性，加快项目进度。

　　作为市面上最为完整的 BE 解决方案供应商，安捷伦一直为 BE 实验室保驾护航。目前，已经有多家 BE 实验室在使用该完整解决方案，广泛分布在北京、上海、杭州、苏州、南京、长沙、广州等主要城市与地区。

　　3、元素杂质检测，只能拿硬实力说话！

　　工欲善其事，必先利其器。元素杂质检测作为注射剂一致性评价这场战役的一个重要战略要地，它的完美攻克还需强大、全面、性价比高的分析仪器协助。

　　注射剂一致性评价的挑战具体有哪些？

• 　　某些注射剂品种从未进行过元素杂质检测

• 　　多种注射剂中含有大量 Cl，40Ar35Cl、35Cl16O会对 75As、51V 的测定造成质谱干扰

• 　　注射剂需要使用 100% 的有机溶液（如 IPA、DMSO 等）溶解

• 　　方法开发和验证时都涉及到专属性讨论

　　解决方案 One By One

　　安捷伦 ICP-MS 具备同时进行筛查和定量的性能，为您提供准确定量的同时可筛查出所有潜在的元素杂质。

　　安捷伦 ICP-MS 使用单一He作为碰撞气，可轻松解决Cl离子带来的质谱干扰和基质的高盐问题，100% 有机试剂（如乙腈、IPA 等）直接进样也不会对分析结果造成影响，还具有优异的灵敏度和基体耐受能力。

　　安捷伦还开设了专为“注射剂一致性评价”元素杂质分析 ICH Q3D 定制的应用支持服务，内容涵盖了方案解读、前处理开发、完整工作流程建立、数据完整性讨论等，为注射剂一致性评价中元素杂质的测定提供全方位的技术支持。

　　安捷伦 Masshunter 具有专门针对 ICH Q3D 而设计的功能，涵盖了 PDE、日剂量、J 值计算等内容，一个软件即可轻松完成法规的适配和所有数据的计算。

　　4、合规是“硬标准”

　　上文提到，合规与数据完整性管理软件在仿制药一致性评价的总体方案中是至关重要的一环，小编简单给大家列一下合规需要的清单吧：