首发精神分裂症：长期维持治疗究竟有没有用？

　　抗精神病药针对精神分裂症的疗效毋庸置疑。然而近些年来，长期使用抗精神病药预防复发是否利大于弊，正在受到越来越多的质疑，包括长期用药的安全性，药物对脑结构的影响，甚至包括预防复发及再入院的疗效。

　　上述质疑来自一些研究发现：对于某一亚组的精神分裂症患者而言，抗精神病药减量或完全停药不仅无害，甚至可以改善功能转归。然而，这些数据通常来自小规模的实用性研究，且可能受到方法学问题的影响，包括减停药物时未使用盲法，以及治疗决策由医生灵活决定而未遵循研究方案等。并且，这些研究的受试者往往并非局限于精神分裂症患者，而是广义上的精神病性障碍患者，进而可能影响结果的外推性。

　　事实上，有关抗精神病药治疗精神分裂症的利弊权衡，包括预防复发，以及对躯体健康及脑结构的影响，目前证据仍较为缺乏。例如，尽管抗精神病药已经问世超过半个世纪，但很多重要的、与临床高度相关的问题仍未得到解决。其中一个问题是：

　　如果精神分裂症患者已经患病多年，抗精神病药维持治疗能否（继续）带来获益。

　　很多人认为，在病程的中后期，抗精神病药预防复发的效应会有所减弱，或者说，此时患者用药的需求已经不那么强烈，但这些观点并无相关研究加以支持。事实上，大部分指南也只针对患病后的最初5年给出了维持治疗建议，此后是否治疗、如何治疗则甚少提及。

　　研究简介

　　日前，Tiihonen等于《美国精神病学杂志》发表了一项研究，对两个高度重要的问题进行了探讨：1. 首发精神分裂症患者患病5年之后，是否还需要使用抗精神病药预防复发，包括那些现阶段状况良好的患者；2. 抗精神病药对首发精神分裂症患者的死亡率有何影响。鉴于有人认为，持续使用抗精神病药可能升高精神分裂症患者的死亡率，后一个问题尤其具有临床意义。

　　该研究纳入了1996-2014年间芬兰首次因精神分裂症入院的患者，超过8,700名未使用抗精神病药者接受了最长20年的随访。通过链接医院住院处与全国性药物登记处的数据，研究者得以探讨首发精神分裂症患者停药与日后再入院或死亡（即“治疗失败”）的相关性，包括此前抗精神病药治疗时间对结果的影响。换言之，研究者探讨了首发精神分裂症患者的维持治疗时间与日后复发风险的相关性。

　　整个随访期内，停用抗精神病药后患者的入院风险升高。这一发现并不令人意外。与直觉相悖的新发现在于，随着此前抗精神病药治疗时间的延长，患者在停药后的复发风险也在升高。具体而言，持续使用抗精神病药者的再入院风险最低，随后是出院后立即停药的患者；当患者用药至少5年后再停药，治疗失败的风险可升高至持续用药者的7倍，如图1。事实上，对于首发精神分裂症患者而言，维持治疗的时间越长，停药后的复发风险越高。

图1 各停药组相比于匹配对照的治疗失败风险（Tiihonen J, et al. 2018）

　　另一方面，抗精神病药可降低首发精神分裂症患者的死亡率。这一发现也在意料之中。然而，本项研究是首项基于纵向数据、针对未用药首发患者探讨这一课题的研究。研究者将8,700名患者分为出院后从未用药（N=3,217）及用药（N=4,217）两组，后一组又被进一步分为出院1年内停药及持续用药者。分析显示，从未用药者的死亡风险是持续用药者的2倍以上，出院后1年内停药者的死亡风险也比持续用药者高74%。

　　讨论

　　一些人会认为，维持治疗时长与复发风险的相关性与多巴胺受体超敏有关——多巴胺受体拮抗剂长期治疗可导致多巴胺受体超敏，此时一旦停药，患者即可能复发。然而研究者指出，研究中大部分的复发并非出现于停药后6个月内，而是发生在更晚的时间；如果复发是由多巴胺受体超敏所致，这种复发往往发生于停药后不久。

　　本项研究有助于平息有关抗精神病药治疗首发精神分裂症的争议：结果明确显示，抗精神病药维持治疗可降低而非升高首发患者的死亡风险，还可降低复发风险，尤其是长期使用。由于本项研究仅纳入了未用药的首发精神分裂症患者，其临床意义更进一层，因为此时医生并无既往治疗经历可供参考，而是需要自己做出治疗决策，包括治疗多长时间。本项研究可能使得这个决策过程相对容易一些。

　　总而言之，正如研究者所说：“长期抗精神病药维持治疗对于大部分首发精神分裂症患者是有益的。”对于临床而言，这是一个及时而有用的信息。