心肾相互作用：心衰合并肾功能损害如何处理？

　　心肾作为循环系统中的两个重要器官，相互关联的密切程度再没有哪两个器官能够比拟。心衰（HF）患者合并肾功能损害十分常见。一项Meta分析纳入了25个前瞻性的心衰研究，发现无论是射血分数降低的心衰（HFrEF）还是射血分数保持的心衰（HFpEF）患者，均有接近55%的患者合并肾功能损害（eGFRs< 60 mL/min/1.73m2）。而慢性肾脏病患者中急性心衰发生率高达50%~70%。

　　心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害，这种临床综合征即为心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）。荷兰学者Bongartz等将CRS分为5个亚型，其中I型为急性心-肾综合征，II型为慢性心-肾综合征，I型和II型患者都是心内科临床上常见的类型。HF与慢性肾脏病（CKD）共存互为因果，产生叠加、放大的病理损害效应，进一步加速了心、肾及其它重要器官的衰竭，病死率增加。因此，心衰合并肾功能损害的抗心衰治疗是目前心血管疾病研究和治疗领域的难点之一。

　　如何识别真性肾功能衰竭？

　　20%左右的ACS患者存在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。心肾综合征I型患者相对病情更危急，发生AKI，可以是一过性，也可以是持续性的。II型患者病情进展相对比较缓慢，发生肾功能恶化（worsening renal function，WRF）。WRF与住院患者及门诊患者的死亡率增加有关。

　　患者确实存在肾功能损伤吗？还是假性WRF或AKI，即血清肌酐升高，但患者临床状态改善或不变。这需要进行综合判断。在药物调整后如果肾功能恢复，为假性肾功能异常；肾功能继续恶化，为真性肾功能衰竭，此时应考虑是否还存在其它肾脏疾病导致的肾功能损害。

　　急性肾损伤（AKI）

　　2011年KDIGO指南推荐，应采用肌酐和尿量作为主要指标，符合以下情况之一即诊断AKI：

　　（1）48小时内，肌酐上升≥26.5 μmol/L（0.3mg/dl）（绝对）；

　　（2）7天之内，肌酐上升≥1.5倍基础值（相对）；

　　（3）尿量减少，＜0.5ml/（kg•h），且持续6小时以上。

　　肾功能恶化（WRF）

　　肌酐上升＞26.5μmol/L或肌酐上升＞25%（绝对或相对值）；

　　肌酐上升≥1.5倍基线值（相对值）；

　　在1-26周内eGRF降低≥20%。

图1 肾功能变化、临床情况和死亡的相关性（颜色越深表示死亡风险越高）

　　心肾综合征的主要作用机制

　　心肾综合征的作用机制主要有3种：①低心输出量和/或静脉回流异常导致血液动力学改变；②交感神经兴奋和/或触发肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）导致神经内分泌失调；③可加速心衰和慢性肾脏病进展的其他因素。

　　既往观点认为，心输出量降低是影响肾功能的主要因素；其实静脉系统的淤血和压力增高也是导致跨肾滤过压下降的主要原因，包括右心功能不全、肺动脉高压及肺动脉反流。

　　故目前观点认为，中心静脉压升高导致肾脏填塞状态才是导致肾功能降低、肾损害的主要原因。另一方面，心衰患者既往如有高血压、高脂血症、糖尿病、动脉硬化等，会导致肾脏实质性病变，影响肾脏代偿功能，引起肾功能异常。

　　尽管心衰与肾功能损害常常合并出现，但目前很多心衰处理的随机对照试验都没有纳入严重肾损害的患者，治疗循证证据相对缺乏。那么这些患者的心衰该如何处理呢？

　　心衰合并肾功能损害的处理原则

　　此类患者时需要考虑以下问题：患者的容量状态如何？血压是否满足肾脏灌注需求？心输出量如何？有无中心静脉压升高的证据？是否存在基础肾脏疾病？在考虑这些问题之后选择适宜的治疗方案。

　　对CKD患者的心衰治疗需要以指南为基础的个体化的措施，权衡利弊，并需要多学科的通力合作。

　　1.血压管理

　　糖尿病和长期高血压的患者比正常血压的患者需要更高的肾脏灌注压才能维持正常的肾功能。ACCORD研究显示，激进降低SBP至120 mmHg以下可使急性肾功能不全和高钾血症的发生率增加3倍。如有低血压，需要使用血管活性药物将收缩压提升至90 mmHg以上，维持平均动脉压>60 mmHg。

　　2.治疗心衰合并肾功能损害的药物使用要点

　　（1）利尿剂

　　利尿剂是缓解急性失代偿性心衰症状的主要治疗手段。如果患者经过利尿治疗后，体重降低，随之肾脏功能也得到改善，提示容量负荷过重引起了急性肾功能衰竭。

　　利尿剂治疗过程中可能会出现血肌酐升高的情况，其机制与肾脏灌注减少、腹腔内和深静脉压降低等因素有关。BUN/肌酐的比值升高不应阻碍利尿剂治疗。这是由于利尿剂抵抗和肾功能不全存在的原因使得利尿剂剂量增大，是心衰预后较差的一个结果而不是原因。虽然拥有最佳利尿剂反应/效果的患者肌酐升高程度最大，但这类患者的临床获益也最佳。至少心衰患者可以耐受血清肌酐少量升高而不会产生不良结局。

　　无论是袢利尿剂、小剂量多巴胺还是超滤疗法，均无法改善患者的远期预后。作为联合用药的选择之一，重组BNP对脱除过多水分也有重要的意义。2010年公布的大规模多中心奈西利肽在7000余例失代偿性心衰的临床研究（ASCEND-HF），奈西利肽未显示显著改善症状的疗效，但对肾功能并无不良影响。利水剂托伐普坦类与呋塞米利尿效果相似，对电解质和渗透压无影响，能够改善血流动力学指标，显示出了良好的前景。

　　很多学者推荐应用袢利尿剂加伐普坦类药物及利钠肽家族药物，这对平衡和保护急性心衰患者的肾功能有重要意义

　　（2）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

　　目前有关盐皮质激素受体拮抗剂在心衰处理中应用的随机对照试验，均排除了晚期 CKD 患者。现有的MAR药物：螺内酯、依普利酮以及Finerenone均未涉及晚期CKD患者。在肾功能不全时，醛固酮拮抗剂螺内酯引起高钾血症的危险性增加，特别是与RAAS拮抗剂合并使用时，限制了其在中、重度肾功能不全中的应用。螺内酯仅可选择性用于轻度肾功能损伤（血肌酐<220 umol/L）并血钾<5 mmol/L的慢性心衰患者。

　　（3）正性肌力药物

　　常用正性肌力药物包括多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦和依诺昔酮。这些药物中，多巴酚丁胺在应用时不需要根据肾功能情况特别调整剂量，其他药物都需要根据肾功能恶化情况作相应调整。其中，左西孟旦可以通过增加肾脏的灌注流量而对受损的肾脏功能具有保护作用。

　　（4）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂

　　目前大多数文献证据均来自中度肾损害患者（CKD 3期，eGFR水平在30~59 mL/min/1.73m2）。

　　欧洲心脏病学会针对症状性新HFrEF患者，推荐使用血管紧张素抑制剂（ACEI）作为一线治疗；需要注意的是，心衰患者从ARB获益的证据强度不及并不及ACEI。如不能耐受ACEI，可换用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。如果患者同时存在肾功能不全，需要密切监测肾功能和血钾。与RAS抑制剂治疗相关的WRF往往不会导致不良结局，因为这类治疗可以带来明显的获益。

　　因此，尽管患者有慢性肾功能不全，应用ACEI/ARB是合理的，只要肌酐＜265 umol/L、eGFR≥25%，都应考虑应用，因为从长期疗效来说，许多患者耐受性良好，可预防心肌病和糖尿病肾病的进展。对于某些患者，可用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）替代 ACEI。特别需要提醒，RAS抑制剂与较大剂量利尿剂联合应用时易于发生血容量不足，需要特别注意。在肾血管病变和血肌酐水平进行性升高的患者，应停用RAS抑制剂。

　　（5）β受体阻滞剂

　　β受体阻滞剂一般不会加速肾功能的恶化。目前尚无在伴有肾功能不全的CHF中应用β受体阻滞剂的大型临床试验。有研究提示对于肌酐水平>210 umol/L的心肌梗死后CHF患者，β受体阻滞剂可延长其生存时间。

　　需要注意的是，某些β受体阻滞剂是经过肾脏排泄，如阿替洛尔、美托洛尔或索他洛尔。因此，在晚期CKD患者中，可能减少或不用这些药物。

　　（6）其它治疗措施

　　之前如果存在肾脏疾病；应用袢利尿剂、精氨酸加压素受体拮抗剂和超滤治疗；防止肾血流量和滤过分数的下降。

　　全身和肾血管收缩可引起肾功能衰竭，因此静脉扩血管药物在急性心衰伴肾衰的患者中有适应证。

　　超滤是通过对流转运机制，经过血滤器的半透膜等渗的从全血中除去水分的一种方法。该方法对血流动力学、血压影响小；不会造成电解质和酸碱平衡紊乱。虽然超滤治疗只是直接减轻静脉充血，但对CARESS-HF研究中WRF与急性心衰持续充血患者来说，超滤治疗实际上优于强化药物治疗。

　　对于持续低射血分数的心衰患者，可考虑植入埋藏式复律除颤器（ICD）。

　　总的来说，心衰合并肾脏损害尤其是合并晚期 CKD患者的处理措施，仍缺乏高质量的临床试验证据支持，亟待研究深入。