脂肪肝新药临床显著降低LDLC和肝脏脂肪含量

　　Viking Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗新陈代谢和内分泌疾病的新疗法。近日，该公司在美国旧金山举行的第69届美国肝病研究学会年会（AASLD）上公布了新型肝脏选择性甲状腺受体β激动剂VK2809治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的II期临床的数据。

　　该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在LDL-C升高的NAFLD患者中开展，评估了VK2809相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，患者随机分配接受安慰剂、每天一次10mg剂量VK2809、每隔一天10mg剂量VK2809，持续治疗12周。正如此前所述，该研究成功地达到了主要终点和次要终点，并显示出令人鼓舞的安全性和耐受性。最新公布的数据提供了关于研究终点的进一步细节，突出了LDL-C、致动脉粥样硬化蛋白及其他肝脏参数的变化。

　　会上呈现的数据如下：

　　（1）降低LDL-C：该研究成功地达到了主要终点，经过12周治疗后，与安慰剂组相比，VK2809治疗组LDL-C表现出显著降低。除了LDL-C之外，VK2809治疗组在其他脂质参数方面也表现出统计学意义的显著改善，包括致动脉粥样硬化载脂蛋白B和脂蛋白(a)。这些改善表明VK2809治疗与潜在的心血管益处相关。

　　（2）降低肝脏脂肪含量：该研究成功地达到了次要终点，经过12周治疗后，与安慰剂组相比，VK2809治疗组肝脏脂肪含量显著降低。正如先前报道的，治疗12周后，VK2809治疗组有高达91%的患者肝脏脂肪含量降低了30%。最新报道的数据来自“超级”应答者，分析显示，治疗12周后，VK2809治疗组有高达67%的患者肝脏脂肪含量降低≥50%（肝脏脂肪含量通过磁共振成像-质子密度脂肪分数[MRI-PDFF]评估）。

　　（3）安全性和耐受性：2个治疗组没有发生严重的不良事件（SAE）。总体不良事件在所有队列中分布均匀，接受安慰剂的患者与接受VK2809的患者相比发生率略高。第12周和第16周随访时，与接受安慰剂的患者相比，接受VK2809治疗的患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）平均水平降低。在基线ALT升高的患者中，在第12周和第16周，接受VK2809治疗的患者平均ALT水平比安慰剂组降低得更多。在VK2809治疗的基线ALT升高的患者中（n=13），第16周的水平相对基线显著降低20.7U/L（p=0.02）。相比之下，使用安慰剂(n=5)治疗的基线ALT水平升高的患者在第16周时相对基线增加11.6U/L。除此之外，在第12周和第16周，与安慰剂组相比，VK2809治疗组天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平也表现降低。

　　研究中，VK2809或安慰剂治疗的患者中，直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、或国际标准化比率（INR）没有临床或数值意义的差异，。此外，2个治疗组也没有观察到明显的甲状腺激素轴变化。与安慰剂相比，VK2809治疗组心肌肌钙蛋白和NT-proBNP等心血管毒性指标无明显变化。此外，VK2809在研究中表现出良好的耐受性，与安慰剂相比胃肠道不良事件没有差异。，在vk2809治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比无明显变化，对甲状腺激素轴。有没有变化，如心血管毒性标志物肌钙蛋白和NT-proBNP在vk2809治疗的患者与安慰剂组相比。此外，vk2809也被证明是很好的耐受性在这项研究中，与消化相关的不良事件与安慰剂组相比无显著性差异。

　　VK2809是一种靶向甲状腺β受体（TRβ）的口服、组织和受体亚型选择性激动剂，对肝组织以及β受体亚型具有选择性，提示在一系列脂质性疾病中有良好的治疗潜力。VK2809属于一种新型的前体药物，在体内裂解，释放出强大的甲状腺激素类药物。肝组织中TR受体的选择性激活被认为通过多种机制对胆固醇和脂蛋白水平产生有利的影响，包括增加与脂质代谢和清除相关的表达基因。目前，VK2809治疗LDL-C升高的NAFLD患者II期研究已经达到了主要终点和次要终点，Viking公司当前也在准备VK2809治疗Ia型肝醣储积症（GSD Ia）。