生物钟紊乱如何导致疾病

　　如今，随着生活节奏越来越快，我们的作息已然构筑在人为划分的白天和黑夜上，以适应夜班、通宵、或因各种原因成了“空中飞人”。众所周知，这样一定会影响我们体内的生物钟（昼夜节律），对健康造成威胁。如果我们篡改自己的昼夜节律，我们的健康也会被篡改。

　　昼夜节律控制着我们的新陈代谢，甚至可以说体内所有器官的功能都受其影响。然而，如果我们经常不遵守自然的昼夜循环，比如工作到深夜、长途旅行，或在黑夜中花过多时间看明亮的屏幕，我们的生物钟就会发生紊乱。

　　近日，美国南加州大学、Scripps研究所和日本名古屋大学合作完成的一项新研究确认了一种关键机制，它将昼夜节律失调与更高的慢性病风险联系起来。该研究近日已发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上。

　　研究通讯作者、南加州大学神经学、生物医学工程和生物科学教授Steve Kay说：“流行病学研究持续不断地揭示出现代生活方式与我们体内生物钟越来越多的关联，当这两者发生冲突时，就会导致肥胖症和乳腺癌等疾病的发生。”他补充说：“这项研究已超越流行病学，它揭示出一种蛋白质在昼夜节律中扮演着双重角色，并解释了生物钟紊乱如何导致疾病。”

　　打破微妙的平衡

　　在研究中，研究团队关注于一种在细胞核中发现的蛋白质HNF4A。过去的研究认为该蛋白质参与肝脏、肾脏和大肠的早期发育。

　　当研究人员分析小鼠和人体组织中采集的肝脏和结肠细胞时，他们发现HNF4A以非常复杂的方式与这些细胞的生物钟相互作用。更确切地说，HNF4A可以阻断另外两种蛋白质CLOCK和BMAL1，而这两种蛋白质有助于调节哺乳动物的昼夜节律。

　　图片来源：PNAS

　　Kay解释说：“在细胞内部，生物钟的‘齿轮’是统一的，但其“指针”是特定于每个器官的。因此生物钟在每个细胞中的工作方式是不同的。”

　　研究结果显示，HNF4A能够响应细胞内的化学信号，并作用于其他蛋白质。这意味着，当这种蛋白的活性变得杂乱无章时，正常的代谢过程也会被破坏，使器官更容易受到疾病的侵害。

　　Kay说：“我们通过观察肝脏组织中特定的蛋白质发现HNF4A与生物钟相关，HNF4A受到生物钟的调节并随其循环，而反过来HNF4A也会调节生物钟。”

　　该研究第一作者Meng Qu解释说：“已知HNF4A基因的突变会导致一种罕见的称为MODY1的遗传性糖尿病，而且该基因的表达异常与肝脏密切相关，我们目前还没有完全理解这两种机制。”

　　她补充说：“我们的发现表明生物钟紊乱可能是一种潜在机制，并在昼夜节律调节与疾病发展之间提供了一座桥梁。”

　　现代生活方式经常导致我们以不规则的节奏生活。研究人员警告称，这可能会破坏包括HNF4A等蛋白参与的敏感机制。

　　Kay说：“人类的进化并没有考虑到夜班、夜间的灯光和夜晚旅行等因素。现代生活对我们生理系统的挑战，已经对健康构成了长期威胁。这项研究所取得的发现使我们更加全面地了解生物钟如何影响健康。”