Nature盘点：12篇文章回顾2018年肿瘤领域进展！

　　每年的岁末年初，Nature Reviews系列杂志都会邀请几十位相关领域的大牛撰写一系列年度综述文章，回顾过去一年的进展，对新的一年提出展望。温故而知新，对于没空去研读每一篇综述的我们而言，这无疑是一项大福利。

　　在肿瘤领域，今年的回顾文章涉及肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、转移性肾癌、膀胱癌、卵巢癌7种肿瘤，也有文章专就肿瘤的影像诊断、免疫治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗、个体化治疗等热门话题而写，一同为我们点出了2018年肿瘤诊治进展的重点并对2019年的发展作了展望。

　　接下来，就让我们站在大牛们的肩膀上，极目远眺，看看2018年究竟都发生了啥？！

　　1、肺癌 2018：《免疫治疗和靶向治疗的里程碑》

　　DOI：10.1038/s41571-018-0138-4.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2018年12月11日

　　2018年，免疫检查点抑制剂（ICIs）和分子靶向治疗（molecularly targeted therapy）彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。近85％的肺癌患者为NSCLC，超过60％的患者在诊断时已经是晚期或已发生转移。随着NSCLC全身治疗手段的不断改进，一部分晚期患者已经实现了长期生存。综述重点介绍了相关一系列临床研究，这些研究为NSCLC患者提供了新的治疗选择。这些研究得出的重要结论包括：

　　不论是否表达PD-L1，ICIs联合化疗均可延长患者的生存期。

　　新一代靶向药物可改善带有EGFR突变或ALK突变的患者预后。

　　无法手术切除的III期NSCLC患者在化放疗后使用PD-L1单抗Durvalumab进行巩固治疗可以获益。

　　文中着重讨论的四项临床试验结果表明，新的疗法能够在不明显增加毒性反应的前提下，获得更好的疗效。人们逐渐了解了针对EGFR突变或ALK突变的免疫疗法及其应答和耐药机制。展望2019年，研究人员希望能够有针对早期肺癌的免疫治疗成果出现，包括新辅助（术前）PD-1抑制剂的使用以及靶向治疗临床试验的结果。此外，其他靶向制剂也可能进入临床，比如在年底被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NTRK融合阳性实体瘤的拉罗替尼（larotrectinib）以及RET融合活性抑制剂。根据最近的研究报道，这些药物也有望产生疗效。

Fig 1 本文作者 Jennifer W. Carlisle & Suresh S. Ramalingam

　　2、乳腺癌 2018：《真正的精准治疗-一刀切时代的终结》

　　DOI：10.1038/s41571-018-0165-1.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2019年01月15日

　　在过去的几十年中，乳腺癌患者的个体化治疗主要依靠雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）的状态进行选择治疗。2018年发表的几项乳腺癌临床研究显示了一些新的乳腺癌标志物的作用。这些新的生物标志物被证实与不同亚组患者对免疫治疗和靶向治疗的效果有关，这将改变目前的乳腺癌个体化治疗策略。重要的研究成果包括：

　　淋巴结阴性的早期乳腺癌患者、Oncotype DX乳腺癌复发评分为中低的患者，在内分泌治疗之外增加辅助化疗不能带来获益。

　　在新辅助化疗后没有获得病理完全缓解的HER2阳性luminal早期乳腺癌患者转换为T-DM1辅助治疗可能获益。

　　关于三种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂对转移性乳腺癌患者疗效的III期临床试验结果已经公布，其中一项显示其能够带来总生存（OS）获益。

　　PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者中，PIK3CA抑制剂alpelisib可显着改善无进展生存（PFS）并且毒性反应可控。

　　BRCA突变的转移性乳腺癌患者中，PARP抑制剂talazoparib联合标准化疗较单独化疗能够带来PFS获益。

　　回顾2018年，研究人员认为早期和转移性乳腺癌患者的治疗不久就会发生重大变化，个体化治疗将会成为现实。为了选择最佳的靶向治疗，需要新辅助治疗后的病理完全缓解状态以及ER、PR和HER2以外的其他生物标志物信息。为了不同国家的患者都能从最新的治疗概念中获益，需要将力量集中在测试和药物上，相关国际组织和会议有助于这一目标的实现。

Fig 2 PARP抑制剂用于转移性乳腺癌的III期临床试验

　　3、结直肠癌 2018：《不断变化的结直肠癌-新疗法与新看法》

　　DOI：10.1038/s41575-018-0100-z.

　　杂志：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

　　日期：2018年12月21日

　　结直肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症之一，2018年新发病例可达180万，大约三分之一的患者出现转移。2018年，高微卫星不稳定性（MSI-H）的结直肠癌免疫治疗取得了长足进展，但相比之下微卫星稳定（MSS）结直肠癌的免疫治疗研究结果却不尽如人意。新的研究发现瘤微环境障碍可能会限制这些药物的治疗效果，从而提供了应对策略。此外，确定CRC的最佳筛查策略也很重要，以便早期发现、早期治疗。2018年的研究进展包括：

　　年轻患者的CRC发病率持续上升，导致首次筛查年龄的关键指标发生变化；一般建议有CRC家族史的人群从50岁之前、家庭成员诊断出CRC的年龄之前10年开始就筛查。

　　联合纳武利尤单抗-伊匹单抗（nivolumab-ipilimumab）已经被批准用于治疗MSI-H的转移性CRC并被证明可增加肿瘤的应答率。

　　转化生长因子-β（TGF-β）被确定为MSS结直肠癌中抑制免疫反应的肿瘤微环境的关键调节因子，为应对策略的开发打下了基础。

　　2018年，人们在结直肠癌的早期检测和处理以及对于MSI-H转移性结直肠癌的治疗中遇到了挑战。随着对于MSS CRC机制的研究，已经出现了新的疗法以应对这一肿瘤，但无疑仍会存在其他的免疫功能障碍。2018年结直肠癌领域的进展给人们带来了新的希望，但仍有更多的未知等待我们去探索。这些未知因素将成为2019年及今后的研究所要挑战的目标。

Fig 3 结直肠癌免疫治疗进展 2018

　　4、胃癌 2018：《两步向前、一步向后》

　　DOI：10.1038/s41571-018-0154-4.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2018年12月21日

　　胃癌（GC）是第五大常见的癌症，2018年的新发病例超过100万人。胃癌患者的生存预后普遍较差，胃癌也成为了仅次于肺癌和结直肠癌的第三大癌症死亡原因。大多数胃癌患者在诊断时已经发展为局部晚期或转移性胃癌，在未广泛开展胃镜筛查的非亚洲国家尤其如此。2018年的相关研究得出了如下重要结论：

　　应该用多西紫杉醇（docetaxel）替代局部胃癌患者围手术期三药化疗方案中的表阿霉素（pirubicin）。

　　ICIs对晚期胃癌患者的疗效有限，有必要检测生物标志物以确定最有可能受益的患者群体。

　　根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染可降低早期胃癌患者切除后以及高级别腺瘤患者异时性胃癌（metachronous gastric cancer）的风险。

　　文章指出，围手术期化疗仍然是治疗局部胃癌的标准方法。2018年的研究发现，胃癌患者术后的额外放疗效果不佳。而围手术期三药化疗方案中以多西紫杉醇替代表阿霉素获得的疗效更佳。此外，研究还发现，需要经过生物标志物验证后，晚期胃癌患者才有可能从免疫疗法中受益。根除幽门螺杆菌则可以预防异时性胃癌。

Fig 4.1 2018年发表的胃癌的重要III期试验结果

Fig 4.2 本文作者之一 Florian Lordick

　　5、前列腺癌 2018：《致命性前列腺癌的免疫治疗》

　　DOI：10.1038/s41585-018-0121-y.

　　杂志：Nature Reviews Urology

　　日期：2018年11月22日

　　PD-1抑制剂已成为治疗转移性肺癌和黑色素瘤的重要手段，同时也改变了泌尿系统恶性肿瘤，如肾细胞癌和膀胱癌的治疗。ICIs如抗PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）已获FDA批准用于治疗晚期MSI-H或DNA错配修复缺陷（dMMR）的固体肿瘤，然而其在前列腺癌的治疗仍未得到证实。 在过去的一年中，有四项研究表明DNA错配修复突变和CDK12突变是肿瘤对ICIs应答的生物标志物，这四项研究分别指出：

　　KEYNOTE-199研究结果表明，对去势治疗耐药的转移性前列腺癌（mCRPC）患者，如果带有DNA错配修复途径突变，那么其对帕博利珠单抗的反应将较未选择的患者更好。

　　DNA错配修复缺陷与mCRPC亚组中免疫图谱（immune landscapes）改变有关且可能关系到免疫治疗策略。

　　mCRPC的分子亚型由CDK12双等位基因缺失定义，其特点在于基因融合增加、新抗原负荷和T细胞浸润；这些肿瘤正是免疫治疗的预期目标。

　　骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）所产生的白细胞介素-23（IL-23）驱动了对去势治疗的耐药性和CRPC7的出现。

　　2018年发表的研究表明，免疫疗法对部分mCRPC患者而言可能是真正的希望。 然而，下一步仍然需要开展前瞻性实验来验证预测mCRPC对ICIs应答的最佳生物标志物。最后，肿瘤微环境调节是一种新的疗法，可以改善预后。存在新的证据表明，慢性炎症能够通过增加雄激素受体信号的方式促进前列腺癌的发生。

Fig 5 T细胞对mCRPC的浸润

注：dMMR，DNA mismatch repair-deficient，DNA错配修复缺陷；pMMR，DNA错配修复功能正常；双等位基因CDK12突变。

　　6、肾癌 2018：《进展期和转移性肾癌的联合治疗》

　　DOI：10.1038/s41585-018-0133-7.

　　杂志：Nature Reviews Urology

　　日期：2018年12月11日

　　2018年，肾癌的治疗从单独使用ICIs转向了ICIs联合疗法。2006年以来，FDA批准了11种新药用于肾癌的治疗，包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）药物、雷帕霉素（mTOR）通路抑制剂以及ICIs。此前，大多数药物均被用作单一治疗，而2018年的CheckMate 214及其他临床研究测试了联用两种ICIs或ICIs与VEGF靶向药物联用的效果，取得了如下成果：

　　CheckMate 214 III期临床试验表明，与单独使用小分子多靶点抑制剂舒尼替尼（sunitinib）相比，使用纳武利尤单抗-伊匹单抗联合治疗可提高客观缓解率（ORR）和OS。

　　在CheckMate 214 研究的基础上，纳武利尤单抗-伊匹单抗联合疗法被批准用于未经治疗的中低风险进展期或转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者。

　　IMmotion150 III期临床试验显示，与单独使用舒尼替尼相比，阿特珠单抗-贝伐珠单抗（atezolizumab-bevacizumab）联合疗法能够提高PD-L1阳性患者的PFS和ORR。

　　JAVELIN Renal 100 Ib期试验显示，未经治疗的ccRCC患者使用avelumab-axitinib（阿西替尼）治疗有良好的客观应答。

　　Ib期试验显示，帕博利珠单抗-阿西替尼（pembrolizumab-axitinib）在未经治疗的ccRCC患者的中显示出良好的客观应答和PFS。

　　2018年，肾癌的治疗急剧变化。临床试验的结果显示，ICIs联合治疗具有良好疗效。目前，尚有一系列研究正在评估VEGF靶向药物以及ICIs联合治疗的效果，这些试验的结果值得期待。此外，这些研究还可能进一步阐明PD-L1测定对疗效的预测作用。然而，由于预测疗效的生物标志物仍不明确，患者的选择仍将是一项挑战。

Fig 6 评估VEGF靶向药物以及ICIs联合治疗的III期临床试验

　　7、肾细胞癌 2018：《转移性肾细胞癌一线治疗的巨变》

　　DOI：10.1038/s41571-018-0146-4.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2018年12月11日

　　2018年发表了多个转移性肾细胞癌（mRCC）的III期试验结果。III期非劣效性试验证明了减瘤性肾切除术需要仔细选择患者。另外三项随机III期临床试验证明了与舒尼替尼（sunitinib）相比，ICIs联合治疗对于原发性mRCC患者更有优势。这些新的临床数据，大大改变了早期mRCC患者的治疗。作者总结了这些研究并指出：

　　对mRCC患者施行减瘤性肾切除术前，需要仔细选择患者，不应鼓励高风险mRCC且肾外疾病负担较重的患者开展这一手术。

　　III期临床试验显示，与舒尼替尼相比，使用纳武利尤单抗-伊匹单抗作为中低风险mRCC患者的一线治疗能够为患者带来总体生存获益。

　　多项III期临床试验表明，未经治疗mRCC患者使用ICIs与靶向VEGF的药物联合治疗优于单独靶向VEGF治疗。

　　2018年，随着新的临床数据不断释出，新诊断mRCC患者的治疗发生了巨大变化。这些数据阐明了减瘤性肾切除术的作用，并显示未经治疗的患者开始使用ICIs联合治疗。目前唯一被批准用于mRCC的ICIs联合疗法是纳武利尤单抗-伊匹单抗组合，预计到2019年就会有更多的临床试验提供更多的数据，并有其他组合被批准，但临床实践依旧需要更多的数据支持。此外，肿瘤分子相关性和遗传谱可能有助于mRCC的治疗选择，根据患者和肿瘤情况的个体化治疗策略将进一步确定这些治疗的作用并为患者提供最好的疗效。

Fig 7.1 2018年发表的mRCC免疫治疗III期临床试验

Fig 7.2本文作者 Moshe C. Ornstein & Brian I. Rini

　　8、膀胱癌 2018：《完善对膀胱癌的理解和管理》

　　DOI：10.1038/s41585-018-0137-3.

　　杂志：Nature Reviews Urology

　　日期：2018年12月21日

　　2018年膀胱癌治疗的亮点在于对侵袭性膀胱癌的分子基础及其与现有疗法的相互作用有了深入了解，优化了ICIs的使用并对晚期膀胱癌有了新的治疗分类。2015-2017年，FDA批准了五种ICIs用于膀胱和泌尿系统癌症，改变了这一疾病的治疗。而2018年，对于膀胱癌分子基础的理解进一步深化，改变了我们现有的治疗方案，相关的研究成果包括：

　　一项大型队列研究绘制了浸润肌肉的膀胱癌（MIBC）基因组图谱，提出了膀胱癌的分子亚型分类框架，为潜在治疗方法以及为未来的临床试验设计提供了信息。

　　RAZOR III期临床试验结果显示，机器人辅助根治性膀胱切除术与开放式根治性膀胱切除术的2年PFS不存在非劣性差异。

　　PURE-01 II期临床试验显示，MIBC和高表达PD-L1的患者对新辅助性帕博利珠单抗治疗的应答率最高，不过这一结果需要在更大的队列中再次评估。

　　Mvigor211 III期临床试验未发现阿特珠单抗联合细胞毒性化疗能为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者带来整体生存获益。

　　II期临床试验结果证实了成纤维细胞生长因子受体-3（FGFR-3）抑制剂erdafitinib在转移性尿路上皮癌中的疗效；该药被FDA纳入“突破治疗”状态，给予优先、快速审批。

　　在过去的一年中，人们对于膀胱癌生物学特性的理解不断深入。在未来几年之内，膀胱癌领域可能会产生具有临床意义的精准医学。

Fig 8 目前膀胱癌及尿路上皮癌的治疗流程

　　9、卵巢癌 2018：《卵巢癌分层治疗预测的进展》

　　DOI：10.1038/s41571-018-0147-3.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2018年12月19日

　　2018年，多项研究的突破性结果改变了卵巢癌患者的治疗模式。卵巢上皮性肿瘤（EOC）的分层治疗是一项挑战，但对于BRCA1/2突变或DNA修复缺陷的女性，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的使用已经取得重要进展，这些研究对卵巢癌一线治疗的改进和精确使用有重要意义。同时，研究还引入了巩固和维持治疗的概念，尤其是在存在术后残留的患者中使用抗血管生成的贝伐珠单抗治疗。此外，还有研究探索了更准确地预测卵巢癌对药物敏感性和耐药性的方法。这些重要的研究提示：

　　围手术期高温腹腔内化疗和对二次手术价值的重新认识为使用既定疗法改善预后提供了方法。

　　SOLO1试验结果表明，在最初的铂类化疗后，使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，能够显著改善BRCA1/2突变的女性的PFS。

　　转化研究结果证明了在治疗前组织检测的重要性，鉴定变异拷贝数特征和BRCA1甲基化可能会改善卵巢癌生物标志物疗效预测。

　　2018年，卵巢癌的基本原则保持不变，包括手术和化疗。化疗可能会采取腹腔内有/无高温化疗的手段。而最近取得的研究进展也将改变卵巢癌临床治疗的实践。预测性生物标志物的进展使得人们可以基于生物标志物进行分层，以适用相应的整合和维持疗法。

Fig 9 本文作者 Amit M. Oza

　　10、急性髓系白血病 2018：《个体化治疗改善患者护理》

　　DOI：/10.1038/s41571-018-0156-2.

　　杂志：Nature Reviews Clinical Oncology

　　日期：2019年01月02日

　　过去50年来，急性髓性白血病（AML）患者的治疗主要是采用阿糖胞苷和蒽环类药物的组合，采用被称为“7+3”的标准强化化疗方案（IC）。2018年，AML的治疗手段显著增加，几项临床试验结果的披露使一些新型靶向治疗被批准。此外，综合测序揭示了AML中共生突变和基因表达模式对药物敏感性的影响，为未来的精确治疗和个体化治疗带来了希望。2018年，AML治疗领域的一系列的研究结果令人瞩目，包括：

　　与标准治疗相比，对新诊断的AML患者，在7+3化疗方案中加入多激酶抑制剂米哚妥林（midostaurin），能够改善OS；复发和/或难治性（R/R）的FLT3-突变型AML患者的治疗中，加入第二代FMS相关的酪氨酸激酶-3（FLT3）抑制剂，如quizartinib，也可较标准疗法改善其OS。

　　由于口服的突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂 ivosidenib 在I期试验中表现出的治疗活性和持久应答，其现已被批准用于治疗带有IDH1突变的（R/R）AML患者。

　　III期随机临床试验的结果显示，在新诊断为继发性或治疗相关AML的成人中，以阿糖胞苷及柔红霉素 5：1固定比例治疗较标准的7+3治疗能改善应答率和中位OS。

　　对于不适用强化化疗的老年患者，使用BCL2抑制剂venetoclax联合低强度AML治疗，如低剂量烷化药或低剂量阿糖胞苷，可显著改善患者预后；确认这一结果的随机临床试验正在进行中。

　　目前已经可以免费获得AML患者的临床和基因组数据，包括其全外显子组和RNA组测序数据以及对超过100种药物的体外敏感性分析，这一资源可能加快AML领域新发现的产生。

　　2018年对AML而言是里程碑式的一年。多种靶向治疗的批准提供了越来越多的治疗选择，同时强调了基因分析对于选择患者最佳治疗的重要性。研究人员期待未来的试验可以研究在疾病早期以及联合使用情况下靶向治疗的效果。此外，大规模的测序工作将为日益个体化和精确的AML治疗的未来提供切实可能。

Fig 10.1 AML治疗的发展

Fig 10.2 2018年发表的AML的重要研究结果

　　11、癌症免疫治疗 2018：《CAR-T细胞疗法-应答与耐药》

　　DOI：10.1038/s41577-018-0119-y.

　　杂志：Nature Reviews Immunology

　　日期：2019年01月02日

　　经过数十年的努力，免疫疗法正在以前所未有的速度改进癌症患者的治疗。其中，CAR-T免疫治疗就被美国临床肿瘤学会（ASCO）评为2018年的“年度进展”。同时，靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗被FDA批准用于成人和儿童患者的某些难治性B细胞恶性肿瘤。2018年以来，有一系列的研究促进了人们对白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞免疫治疗的认识，并且指出了阻碍人们提高这一疗法对B细胞恶性疾病以及其他实体瘤疗效的问题。其中，重要的研究包括：

　　靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）诱导的完全缓解率很高，但许多患者将会复发，最常见的是CD19阴性的白血病。

　　靶向CD22的CAR-T细胞对CD19幼稚或CD19耐药的B-ALL诱导的完全缓解率很高，但通常会复发CD22lo白血病。

　　内在适应性基因与T细胞适应性以及耗竭相关并能确定慢性淋巴细胞白血病（CLL）对靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗的反应。

　　调节表观遗传的Tet甲基胞嘧啶双加氧酶-2（TET-2）的缺失阻止了T细胞的终末分化，使单个CD8+ CAR-T细胞的克隆能够使CLL患者完全缓解。

　　2018年的研究证实，CAR-T细胞免疫治疗进展的主要障碍在于抗原逃逸和T细胞内源性功能障碍，研究人员期待CAR-T细胞工程的进步将解决这些困难。同时，研究人员也希望这种新型治疗能够治疗B细胞恶性疾病以外的疾病。

Fig 11 CAR-T细胞获得性耐药的主要机制

　　12、影像 2018：《前列腺癌实践改变-展望未来》

　　DOI：10.1038/s41585-018-0134-6.

　　杂志：Nature Reviews Urology

　　日期：2018年12月13日

　　2018年，泌尿外科影像的进步惹眼，尤其是在前列腺癌领域中。PROMIS研究结果显示使用多参数MRI（mpMRI）指导组织活检相比标准方法，在检测临床显著的前列腺癌中更有优势。而最近的PRECISION试验进一步阐明，mpMRI和前列腺特异性抗原（PSA）分子成像在前列腺癌检测和诊断中的作用，可能会改变临床实践。其中，较为重要的结论包括：

　　在检测临床显著的前列腺癌方面，以mpMRI中的异常发现指导患者组织活检优于标准的超声引导下活检。

　　少数mpMRI结果阴性的患者在4年后出现临床显著的前列腺癌，PSA水平的升高以及PSA在前列腺组织内的密度上升预示疾病进展的可能性增加。

　　在生化复发的前列腺癌患者中，对于PSA在0.2-0.5ng/ml以及0.5-1.0ng/ml的患者，68Ga-PSMA-PET的检出率分别能达到~55％和~70％。

　　68Ga-PSMA-PET的结果改变了大约一半的生化复发前列腺癌患者的临床处理。

　　由于经尿排泄更少，更利于盆腔成像以及更易使用和处理，新的氟标记PSMA可能取代68Ga-PSMA用于前列腺癌的PET分期。

　　2018年发表的几项研究可能对前列腺癌的诊断和分期产生重大影响。不过，更准确的分期是否能够带来更好的结局还有待观察。

Fig 5 74岁前列腺癌复发患者的68Ga-PSMA-PET-CT图像

注：a 增强CT；b PET；c PET-CT