科学家首次在多癌种中证实TMB可预测免疫治疗效果

　　近日，癌症免疫治疗又迎来新的突破。

　　由纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的大牛科学家Luc G. T. Morris、Timothy A. Chan和David B. Solit主导的研究，分析了7033名癌症患者涉及10个癌种的数据，证实肿瘤突变负荷（TMB）高与接受免疫治疗患者更好的总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。

　　重要的是：这是科学家首次在多癌种中证实，TMB高的患者总体生存率也更高[1]。

　　他们同时还发现，用来预测癌症治疗效果的那个TMB值，在不同的癌种中其实是不一样。这也就意味着，可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。

　　他们的这项研究成果发表在著名期刊《自然遗传学》上[2]。

David B. Solit

　　近年来，免疫治疗以前所未有的速度，迅速改变了癌症的治疗方法。

　　靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗体药物，让晚期癌症患者重拾生的希望[3]。众所周知的是，这些免疫检查点抑制剂只能让一小部分患者受益。最开始的时候，科学家发现PD-L1免疫组织化学检测，T细胞浸润水平，T细胞受体克隆性，特定基因表达特征，以及特定外周血标志物等可能与临床反应相关[4]。

　　遗憾的是，一些大型的3期临床研究却表现出阴性结果[5-8]。寻找更好的生物标志物成为免疫治疗最迫切的临床需求。

Timothy A. Chan笑的好开心呐~

　　2018年，免疫治疗疗效预测标志物的研究迎来了重磅突破。

　　一项在非小细胞肺癌中开展的的临床研究，使用FMI的伴随诊断产品FoundationOne CDx分析了患者的TMB。结果发现：在TMB≥10mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中，与铂类双联化疗相比，nivolumab加低剂量ipilimumab治疗明显延长了1年的无进展生存率（42.6% vs 13.2%），翻了3倍多；无进展生存期也显著延长（7.2月 vs 5.4月）[9]。

　　这是在全球范围内首次在3期临床试验中证实：无论PD-L1表达水平如何，只要非小细胞肺癌患者的TMB≥10mut/Mb，联合免疫治疗都能够给他们带来无进展生存期显著获益。也是首个证实TMB可以作为免疫治疗效果预测伴随诊断方法的前瞻性临床研究。

Luc G. T. Morris

　　不过，对于TMB能否预测免疫检查点抑制剂治疗其他癌种的效果，甚至对于其他疗法，TMB有没有类似的预测效果，目前还不清楚。

　　Morris、Chan和Solit三位教授显然想知道背后的答案。

　　作为MSKCC的专家，他们使用的TMB检测工具自然就是已经获得FDA批准的MSK-IMPACT了。

　　在一个包含1662名晚期癌症患者的队列中，所有的患者都接受过至少一次免疫检查点抑制剂（atezolizumab，avelumab，durvalumab，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，以及tremelimumab）的治疗，有些患者甚至接受的是两种免疫检查点抑制剂的联合治疗。中位随访时间为19个月。

　　在分析数据的过程中，研究人员发现，不同癌种的TMB波动范围比较大，TMB的中位数也相差较大。因此，他们并没有采用“一刀切”的方式，直接定一个通用的TMB值。而是通过百分位数重新定义TMB。这样一来，每个癌种都有自己的特点。

不同百分位数的TMB与总体生存率之间的关系

　　在TMB的五分位数统计分析中，研究人员发现，除了脑胶质瘤之外（果然难搞），在其他的所有癌种中，TMB最高的20%的患者，与剩下的80%的患者相比，总体存活率都更高。

　　而且，每种癌症类型的前20％相关的TMB截止值之间差异显著。这个结果表明，我们口中常说的“TMB高”，对于不同的癌种而言，不太可能是一个固定的数值。这就意味着，在后续的研究中，我们需要根据癌种的不同，选定一个相对应的TMB值，用于预测患者能否从免疫治疗中获益。

不同癌种的TMB取值差异较大

　　研究做到这里，基本已经确定了TMB与免疫治疗、患者存活率之间的关系。不过研究人员还想到一个问题：是不是TMB高的患者对任何疗法响应都非常好，而与免疫检查点抑制剂本身无关呢？

　　为了解决这个问题，他们又分析了5371名没有接受免疫检查点抑制剂治疗患者的TMB与治疗效果之间的关系。遗憾的是，在其他疗法中，研究人员没有观察到TMB高与患者总生存率高相关。这也就意味着，TMB确实只是免疫治疗的有效标志物。

　　总之，在Timothy A. Chan等看来，他们的这个研究确定了免疫肿瘤学中几个重要的问题。第一，TMB可以预测多种癌种患者的总体存活率；第二，TMB与免疫治疗临床获益的预测没办法精确量化；第三，“TMB高”对应的那个值，在不同的癌种中不一样。

　　在2018年下半年，我国就火速批准了4款PD-1抗体药物，用于治疗3个癌种的4个适应症。可以预见，在随后的时间里，会有越来越多的PD-1抗体和PD-L1抗体，以及CTLA-4抗体获批。

　　鉴于此类药物的免疫毒性，以及给患者带去的高昂经济成本，精准地找到目标患者成为接下来很长一段时间内，免疫治疗领域亟需突破的问题。

　　虽然TMB也没有解决所有的问题，但Timothy A. Chan等的研究，给未来的探索指明了方向。

　　期待在2019年，科学家在预测免疫治疗疗效这个领域有大突破。