中国科学家2月参与发表多篇Nature及其子刊文章

　　2月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括蛋白质机器动力学研究的重要研究，自交衰退的遗传基础，以及乳腺癌患者易发淋巴结转移新机制。

　　来自北京大学物理学院人工微结构和介观物理国家重点实验室、前沿交叉学院定量生物学中心毛有东课题组通过冷冻电子显微镜和机器学习技术的结合，解析了人源蛋白酶体26S在降解底物过程中的七种中间态构象的高分辨（2.8~3.6埃）精细原子结构，最好局部分辨率达2.5埃。这些三维结构展现了惊人的的时空连续性（Spatiotemporal continuity），生动呈现了原子水平的蛋白酶体和底物相互作用的动态过程，首次实现了对AAA-ATPase激酶六聚马达分子内ATP水解全周循环的完整过程的原子水平观测和三维建模，发现三种不同的ATP水解协同反应模式，用于调控蛋白酶体的复杂多样的功能。

　　这是Nature上首次发表系统性、优于3.6埃分辨率水平实验研究超大复合蛋白质机器的动力学过程和原理的论文，标志冷冻电镜的发展开始进入期待已久的全原子动力学分析的新时代，被审稿人誉为相关领域的“里程碑”。

　　作为整个蛋白酶体的动力来源与运转核心，AAA-ATPase激酶分子马达展现出了三种不同的核苷酸水解协作模式，6个ATPase亚基协调工作，交替与底物发生相互作用。在去泛素化过程（EB态）中，处于对立位置的两个ATPase亚基Rpt2与Rpt4水解ATP，而Rpt5与Rpt6则释放ADP，ATPase内的底物转运通道被打开，使得底物可以进入轴心通道；与此同时，去泛素化酶Rpn11亚基与泛素及底物发生相互作用，执行其作为去泛素化酶的功能；在转运起始过程（EC态）中，相邻的两个ATPase亚基Rpt1与Rpt5会同时水解ATP，调控颗粒（Regulatory Particle，简称RP）发生大规模转动并释放泛素；在底物去折叠与转运过程（ED态）中，三个相邻的ATPase亚基会分别同步进行ATP的结合、ADP的释放与ATP的水解，这一过程会单向传递下去，将ATP水解释放的化学能转换为机械能，使得相应的ATPase亚基发生刚体转动，推动底物的去折叠和单向输运，同时CP的转运通道入口打开，底物被送入通道中进行降解。这些研究结果为几十年来对蛋白酶体功能的研究提供了宝贵的第一手原子结构和动力学信息，对于理解生物体内蛋白质的降解过程和一系列负责物质输运的ATPase马达分子的一般工作原理具有极为重要的科学意义。

　　其次，云南师范大学的研究人员用二倍体替代四倍体，并用杂交种子替代薯块，对马铃薯的育种和繁殖方式进行颠覆性创新。

　　研究人员用二倍体自交系替代同源四倍体栽培品种进行杂交育种，可将育种周期从10-15年缩短为3-5年，大幅度提高育种效率；用储运方便且不带主要病虫害的杂交种子替代块茎繁殖，将把繁殖系数提高1000倍，为我国每年节省1000万亩种薯繁育用地，并解决1000万吨种薯储运难题。

　　为了鉴定这些有害突变的遗传效应，研究人员构建了3个自交群体，并开发了一套不依赖于亲本的基因分型方法。基于该方法，在三个群体中鉴定了15个极端偏分离的区域，暗示这些区域含有大效应的有害突变。结合表型分析，该研究鉴定了5个纯合致死位点以及4个影响长势的位点。研究人员对其中的一个致死突变ar1 进行了图位克隆和功能验证，发现它控制胚的发育。等位基因频率分析发现，ar1在马铃薯群体中是一个稀有突变。

　　有意思的是，这些大效应的有害突变主要位于重组率比较高的区域，说明可以通过遗传重组将它们有效清除。

　　在之前的研究中，该团队成员通过基因组编辑的方法克服了自交不亲和的障碍。这项研究中，研究人员重点解析了马铃薯自交衰退的遗传机制，为二倍体马铃薯分子设计育种提供了理论基础，也为解析其它无性繁殖作物的自交衰退提供了借鉴。

　　此外，曹雪涛院士研究组利用小鼠乳腺癌原位模型，发现在肿瘤转移前，引流淋巴结中B细胞的比例与数量显著增加。并发现此类肿瘤驯化的B细胞可分泌大量抗体入血而促进乳腺癌淋巴结转移，实验性清除B细胞及其分泌的抗体，可以阻止乳腺癌淋巴结转移。

　　随后，研究人员利用蛋白质谱技术筛选到此类病理性抗体靶向的肿瘤膜抗原HSPA。进一步通过临床乳腺癌样本研究发现，乳腺癌患者血清存在高浓度抗HSPA4抗体水平，预示其易发淋巴结转移、患者生存期短、预后差。“这提示HSPA4抗体水平有望成为乳腺癌淋巴结转移预测、患者预后判断的指标，也为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶标。”曹雪涛说。

　　研究人员表示，本研究阐明了B细胞及抗体介导的体液免疫在淋巴结转移前微环境形成及肿瘤淋巴结转移中的重要功能。